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ISSN : 1598-5504(Print)
ISSN : 2383-8272(Online)
Journal of Agriculture & Life Science Vol.54 No.4 pp.93-99
DOI : https://doi.org/10.14397/jals.2020.54.4.93

Change of Intestinal Microbial in Prototype Including
Lactobacillus plantarum GBL16 and 17 Strains Isolated
from Black Raspberry

Hye-Ran Choi1, Su-Jung Lee1, Sung-Woong Gim1, Hyun-Ki Lee2, Doo-Won Han2, Yi-Hyung Chung3, Han-Su Jang3, Yo-Sum Kim4, Gyoo-Taik Kwon1*
1Berry & Biofood Research Institute, Gochang-gun, Jeollabuk-do 56417, Korea 2Jeion Co., Ltd. Jeonju-si, Jeollabuk-do 55069, Korea
3Jeonbok Institute for Food-Bioindustry, Jeonju-si, Jeollabuk-do 111-18, Korea
4Designnongboo Co., Ltd. Jeonju-si, Jeollabuk-do 1-130, Korea
*Corresponding author: Gyoo-Taik Kwon Tel:
+82-63-560-5172 Fax: +82-63-563-6680 E-mail:
kgt486@naver.com
February 14, 2020 August 10, 2020 August 12, 2020

Abstract

This study was performed to probiotic including Lactobacillus plantarum stains (GBL16 and 17) isolated from black raspberry identified intestinal microbial changes. The experiment was control (CTL), Probiotic Milk Candy (L. plantarum GBL16 and 17 combination group; PMC) and Bebe Finger Yogurt (BFY) were provided to Balb/c mice for 8 weeks. The number of intestinal lactic acid bacteria was significantly increased in PMC. There was not changed in the total number of bacteria in each group, PMC and BFY showed various changes the abundance of genus Lachnospiraceae, Alistipes. Our finding expected that the modulation of gut microbiota by probiotic was related with the beneficial effects, but further application study to human is necessary.

복분자로부터 분리동정한 Lactobacillus plantarum GBL16, 17균주를
포함한 시제품의 장내 미생물 변화

최 혜란1, 이 수정1, 김 성웅1, 이 현기2, 한 두원2, 정 이형3, 장 한수3, 김 요섬4, 권 규택1*
1(재)베리&바이오식품연구소
2(주)제이온
3(재)전북생물산업진흥원
4(주)디자인농부

초록


이 연구는 복분자에서 분리된 Lactobacillus plantarum stain (GBL16 및 17)을 포함한
probiotic에 대해 수행되었으며, 장내 미생물 변화를 확인하였다. Balb/c 마우스모델에서 GBL 16, 17을 포함한 시제품인 PMC와
시판중인 유산균 과자 BFY를 8주간 경구 투여 하였다. PMC의 투여는 장내 미생물총의 균형을 향상시키고, 장내개선에 긍정적인 영향을 보였다.
맹장을 이용한 NGS 분석을 통해 확인한 결과, 스트레스 후 증가하는 양상을 보이는 균인
Lachnospiraceae균이 감소하는 경향을 보였다.
Alistipes균의 증가는 염증성 장 질환에 효과가 있을 것으로 판단되나, 추후 더 많은 연구가 필요할 것으로
보인다.



    Ministry of Agriculture, Food and Rural Affairs
    116072-3

    서론

    인체 내의 장속에는 미생물의 종류가 1,000여종, 약 100조개의 균이 균총을 이루어 살고 있으며, 이러한 미생물 균총들은 장관계 의 절대적인 구성요소로 많은 기능들과 관련이 있다(Hooper & Macpherson, 2010). 젊은 사람의 경우 장내 미생물 1g당 100억 마리 이상의 Bifidobacterium이 있으나, 노화되면서 이러한 유익 균들이 줄어들고, 유해균 Clostridium은 영유아시기에는 1,000마 리 정도에 지나지 않으나, 나이가 들면서 증가하며, 부패산물을 만들어 해로운 작용을 한다(Ann, 2011). Bifidobacterium 속은 인체 장내 우점균으로 모유 수유아 분변의 최대 90%, 성인에서는 3-5%를 차지하며(Harmsen et al., 2002;Harmsen et al., 2000), Bifidobacterium을 증가시키면 유해세균이 억제되어 건강하게 장 수한다고 알려져있다(Fukushima et al., 1998). 이와 같은 미생물 집단을 장내미생물무리(enteric microbiota)라 하며, 이들은 장관 내부의 다양한 측면에서 건강에 영향을 미친다. 건강한 개체에서 장내미생물무리는 사람이 소화가 불가능한 음식물 성분들을 발효 시켜 몸안의 숙주에게 영양소와 에너지를 공급할 뿐만 아니라, 장 내 항상성 및 면역계의 균형을 유지시키는 역할(Hooper et al., 2012)을 하는 반면, 위장관 질환과 관련된 염증과 감염의 원천이 될 수 있고, 비만(Turnbaugh & Gordon, 2009) 등의 대사증후군 을 일으킬 가능성도 제기되고 있기 때문에, 인간의 건강을 유지하 는데 중요하다. 인간의 장내미생물무리는 태어날 때부터 유전, 식 습관, 생활 습관 등에 따라 개인별로 다양한 군집을 형성하는데 (Spor et al., 2011), 이들 장내미생물무리가 지니는 유전자 집합체 를 장내 마이크로바이옴(intestinal microbiome)으로 정의한다. 장 내미생물무리는 유익균과 유해균이 균형있게 서식하며, 인체 건강 에 유익한 효과를 가진 미생물을 프로바이오틱스(probiotics)라 한 다(Gourbeyre et al., 2011). 프로바이오틱스와 관련하여 보고된 연구에는 장내 환경을 개선하여 음식물의 소화와 흡수를 돕고, 대 장의 기능을 증진시키며, 변비, 설사(Lye et al., 2009), 장염의 개선 및 치료, 암예방(Rafter et al., 2007) 및 염증성질환(Lebeer et al., 2008)등에 효과를 나타내었다. 유익한 미생물 중에서 프로바 이오틱스로 가장 많이 사용되는 미생물은 Bifidobacterium속과 Lactobacillus속을 들 수 있다. 이 균들은 많은 기능성 식품 및 건강 보조식품에 이용되고 있으며, 특히 Lactobacillus속과 같은 유산균 (lactic acid bacteria, LAB)은 자연계에 광범위하게 분포하며, 전 통적으로 다양한 발효식품에 이용되어 왔고, 일반적으로 안전하다 고 인식되는 미생물(GRAS, generally recognized as safe)이다.

    최근 Next generation sequencing (NGS)기법의 발달로 장내 마이크로바이옴구조 분석이 널리 이뤄진 결과, Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium prausnitzii 등 질병의 예방과 증상 완 화에 도움을 주는 장내 다양한 미생물의 역할이 밝혀짐으로써, 이 들 유용 미생물을 프로바이오틱 균주로서 활용하기 위한 연구가 이뤄지고, 새로운 프로바이오틱스와 프리바이오틱스의 발굴이 더 욱 가속화되었다.

    복분자로부터 분리 동정한 Lactobacillus균주에 대한 연구는 Lactobacillus plantarum GBL 17의 균주를 이용하여 복분자 유 산발효 특성을 확인하고, 유산발효물의 유기산, 유리당 함량 및 항산화 활성이 증가되는 결과를 통해 향후 기능성 유산발효 음료의 개발 가능성을 확인하였다(Ryu et al., 2015). Choi et al. (2018)L. plantarum GBL 16과 17 균주 모두 프로바이오틱스의 특성을 확인하였고, 특히 GBL17이 내산성, 내담즙성, 장부착능 및 열안정 성에서 우수한 효과를 보였으며, 동물실험 결과를 통해 단독 섭취 보다는 복합 섭취 시, 장내 유산균이 증가하고, 배변에서 유산균의 배출이 증가됨이 보고되었다.

    따라서, 본 연구에서는 복분자로부터 분리 동정한 L. plantarum GBL16과 17 균주를 포함하는 시제품의 장내 미생물 변화 및 NGS 분석을 통해 장내 환경개선에 영향을 미치는지 확인하고자 한다.

    재료 및 방법

    1. 실험재료

    본 연구에 이용한 유산균은 (재)베리&바이오식품연구소에서 분 리동정한 L. plantarum GBL 16(수탁번호 KCCM 11621p)과 17 (수탁번호 KCCM 11622p)을 사용하였다. 균주의 배양은 MRS (Difco, Detroit, MI, USA) 액체 배지에 1% 접종한 후, 30℃에서 24시간 정치 배양하여 사용하였으며, 2회 이상 계대 배양한 후 실험에 이용하였다. BFY (Bebe Finger Yogurt, Ivenet, Seoul, Korea)는 현 재 시판되고 있는 유산균 과자이고, 유산균 6종을 포함(Streptococcus thermophilus, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium latics, Lactobacillus acidophilus)하며, 20 g안에 생유산균이 4x109 CFU/g 함유되어 있다. PMC (Probiotic Milk Candy)는 제이온(Jeon-ju, Korea)에 서 생산한 제품을 사용하였으며, L. plantarum GBL16, 17을 포함 한 유산균 밀크캔디 개발 제품의 최종 배합비는 다음과 같다. 유산 균동결건조분말 10%, 결정포도당 10%, 밀크맛분말 18.5%, D-소 르비톨 20%, 말토덱스트린 10%, 자일리톨 22%, 유당혼합분말 8%, 스테린산마그네슘 1%, 그리고 이산화규소 0.5%를 사용하여, V형 믹서에서 5분 동안 혼합하였다. 이후 분쇄기를 사용하여 분쇄 후 40 mesh를 통과한 분말을 타정기로 타정하여 제조하였다.

    2. 실험동물의 사육 및 식이

    생후 7주된 male Balb/c 마우스(samtako, Gyeonggi-do, korea) 를 구입하여 온도는 22±2℃, 상대습도는 50±5℃로 유지하였 으며, 명암은 12시간 주기로 조절하여 1주일간 적응시켰다. 실험군 마다 평균 체중이 약 20∼24 g이 되도록 각 군당 10마리씩 3개 군으로 나누어 stainless steel bottomed cage에 5마리씩 분리 사육 하였다. 동물실험에서의 실험군 분류는 CTL (정상군), PMC (Probiotic Milk Candy) 및 BFY (Bebe Finger Yogurt)로 나누 어, 용량은 107 CFU/mL로 1mL의 증류수에 용해시켜 경구용 주 사기를 이용하여 8주간 매일 일정한 시간대(AM. 10시)에 경구 투여하였고, 정상군에는 동일한 양의 증류수를 투여하였다.

    모든 동물실험 및 관리는 (재)베리&바이오식품연구소 효능평가 센터 실험동물실 윤리위원회 승인(동물실험 허가번호 : BBRIIACUC- 18001) 하에 진행되었다.

    3. 체중 및 식이량, 음수량 측정

    체중은 주 1회 간격으로 일정한 시간(AM. 10시)에 디지털 계량 기를 사용하여 측정하였으며, 식이량과 음수량 또한 동일하게 주 1회 간격으로 일정한 시간(AM. 10시)에 측정하였다.

    4. 분변 및 장내 일반세균, 유산균 확인

    각 실험동물의 분변은 실험 종료 전날, 알코올로 소독한 케이지 로 갈아준 후 3∼4시간 동안 수집된 분변을 수거하여, PBS로 50배 희석하며 배지에 1mL 분주 후 37℃에서 24시간 배양하였다.

    장내 일반세균, 유산균을 확인하기 위해, 실험 최종일에 모든 실험동물의 소장을 양방향에서 결찰 후 적출하여, PBS로 10배 희석 후 2분간 혼합하여 소장 내 균총 확인을 위한 샘플을 만들었 다. PBS와 혼합 된 소장 샘플을 연속적으로(10배) 희석하고 1mL 의 각 희석액을 3M™ Petrifilm™ Aerobic Count Plates (3MSt. Paul, MN, USA)에 도말한 다음 37 또는 30℃에서 48시간 동안 배양하였다. 총균, 유산균의 수는 각각의 페트리 필름상의 전형적 인 콜로니 수를 수동으로 계산 하였다.

    5. NGS 분석

    장내 마이크로바이옴 분석을 위해 맹장(cecum) 내 존재하는 분변을 이용하였다. Power Soil DNA Isolation Kit (MO BIO Laboratories Inc, Hilden, Germany)를 이용하여 맹장 내 박테리 아 총 DNA를 추출하였다. 시료의 16S rRNA V3-V4 지역을 타겟 으로 하는 프라이머(Forward Primer 5'TCG TCG GCA GCG TCA GAT GTG TAT AAG AGA CAG CCT ACG GGN GGC WGC AG/ Reverse Primer 5'GTC TCG TGG GCT CGG AGA TGT GTA TAA GAG ACA GGA CTA CHV GGG TAT CTA ATC C)를 이용하여 증폭하였다. 증폭하여 정량이 끝난 시료는 MiSeq (Illumina, San Diego, CA, USA)을 이용하여 시퀀싱을 수행하였고, 시퀀싱 결과는 adapter trimming, merge paired-end reads, quality check, chimeric sequence 제거 과정을 통해 분석에 필요한 시퀀스를 얻었다. 이 결과는 RDP (v.2.11)를 이용하여 taxonomy profiling을 실시한 후 분석에 필요한 operational taxonomic units (OTUs, 97% identity)를 얻었다. 이후 QIIME1.7.0 software (Caporaso et al., 2010)을 이용하여 다양성 분석 및 LDA Effect Size (LEfSe)를 실시하여 그룹별 박테리아의 상대적 구성을 비교 분석하였다.

    6. 통계분석

    모든 분석 자료는 평균±표준오차로 나타내었으며, 실험결과는 SPSS (SPSS Inc, version 12.0, Chicago, IL, USA)를 이용하여 P<0.05 수준에서 통계처리 하였고, Duncan’s multiple range test 또는 t-test로 검증하였다. 장내 미생물의 경우 LEfSe 의 kruskal- Wallis 와 Wilcoxon tests를 이용하여, P<0.05에서 통계처리 하였다.

    결과 및 고찰

    1. 체중변화 및 식이섭취량과 음수섭취량

    Balb/c 마우스모델에서 PMC, BFY를 8주간 경구 투여 시, 체 중변화와 식이섭취량 및 시험기간 동안 음수섭취량은 모든 군에서 유의적인 변화는 보이지 않았다(Table 1).

    2. 분변 및 장내 일반세균, 유산균 확인

    PMC, BFY를 8주간 경구 투여 시, 장내 총균은 모든 군에서 변화를 보이지 않았으나, 장내 유산균은 CTL (3.0±1.1 log CFU/ mL)과 비교하였을 때, PMC (3.9±1.0 log CFU/mL), BFY (3.7± 1.0 log CFU/mL)에서 높은 경향을 보였고, 특히 PMC에서 유의 성 있게 증가됨을 확인 하였다. 분변에서는 모든 군에서 유의적인 변화는 보이지 않았다(Table 2).

    유산균은 경구 투여 후 상부 위장관을 지나는 내내 생존하며(Pochart et al., 1992), 유산균 처리는 유산균 균체형성(colonization)이 잘 될 수 있도록 장내 환경에 영향을 준다. 소화된 유산균은 유산염과 shortchain fatty acids가 만들어지고 이로 인해 장내 미생물총의 긍정적 인 변화가 나타나는 것이다(Kim et al., 2010). 따라서 PMC의 투여는 장내 미생물총의 균형을 향상시키고, 장내개선에 긍정적인 영향을 미칠 것으로 판단된다.

    3. NGS를 통한 장내 미생물 분석

    최근 들어 NGS 기술이 비약적으로 발전함에 따라 우리 몸에 공 생하는 미생물의 종류가 밝혀지고 있다. 특히, 우리 몸에 존재하는 미생물 집합체를 인간 장내미생물무리라 명명하는데, 이들 미생물 중 95%는 소화기관에 서식하고 있다. 장내 마이크로바이움 분석을 위해 맹장 내 존재하는 분변을 이용하여, 맹장 내 박테리아 총 DNA 를 추출한 결과, 판독 횟수에서 총 149,033±28,342개의 박테리아가 획득되었다(Fig. 1A). Taxonomy분석을 통해 얻은 OTU (operational taxonomic unit)를 바탕으로 다양한 분석을 실시하였다. alpha diversity를 통해 그룹별로 그 박테리아 다양성의 큰 차이가 없음을 확인하였고, beta diversity를 통해 genus 단계에서는 그 다양성의 구성이 차이가 있음을 확인하였다(Fig. 1B). Heat map 분석 결과 Family 단계에서 Porphyromonadaceae, Rikenellaceae 등이 많은 비율을 차지하였고, Lachnospiraceae는 CTL에서 많은 비율을 보였다 (Fig. 2A). Genus 수준에서는 Barnesiella, Alistipes가 많은 비율을 보였 으며, BFY에서 Odoribacter가 많은 비율을 보였다(Fig. 2B).

    Family군에서 건강한 성인에게 많이 발견되는 균으로 항염증 작용 및 대장염 환자에서는 낮은 농도로 존재하는 Porphyromonadaceae균은 시험 결과 모든 군에서 가장 많이 나타났으나, CTL 및 모든 군에서 유의 성은 없었다(Fig. 3A). Lachnospiraceae균은 장내 환경의 변화가 스트레스에 연관이 있다고 보고된 바 있으며(Li et al., 2017), 면역 반응에 영향을 미치는 균으로 인간 질병과 관련된 스트레스 후 증가 하는 양상을 보이며, 식이 섬유의 소화를 담당하는 균들이 많이 발견된다고 알려져 있다.(Lagier et al., 2012;Segata et al., 2012;Song et al., 2013).

    본 연구에서는 CTL과 비교하였을 때, PMC, BFY 모든 군에서 낮게 나타났으며, 스트레스가 감소하는 경향을 보이기는 하나 추후 더 많은 연구가 필요할 것으로 보인다(Fig. 3B).

    Odoribacter균은 크론병과 궤양성 대장염 환자의 장에서 더 낮 은 농도로 존재한다고 알려져 있으며(Morgan et al., 2012), CTL (0.7±0.02)과 비교하였을 때 BFY (0.13±0.05)에서 유의성을 확인 하였고(Fig. 3D), Rikenellaceae에 genus군에 속하는 Alistipes는 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 크론병 환자에게서 감소하는 양상을 보이지만, 많은 양의 Alistipes는 아이들의 복통과 관련이 있다고 보고된 바 있다(De et al., 2013;Verdam et al., 2013;Saulnier et al., 2011). 본 연구에서 CTL (0.15±0.04)과 비교하여 BFY (0.19±0.06)는 유의한 차이가 발견되었고, PMC (0.19±0.06) 에서 유의성은 없었지만 많은 증가를 확인할 수 있었다(Fig. 3E). 따라서 스트레스 후 증가하는 양상을 보이는 균인 Lachnospiraceae 균이 투여군에서 감소하는 경향을 확인한 결과, 스트레스를 감소시 키는데 긍정적인 영향을 줄수 있을 것으로 보이며, Alistipes균주의 증가는 염증성 장 질환에 효과가 있을 것으로 판단된다.

    감사의 글

    본 결과물은 농림축산식품부의 재원으로 농림수산식품기술기 획평가원의 수출전략기술개발사업의 지원을 받아 연구되었으며 (116072-3) 이에 깊이 감사드립니다.

    Figure

    JALS-54-4-93_F1.gif

    The total number of bacteria counted for next generation sequencing (NGS) and alpha- and beta-diversity analysis depending on the groups and feeding periods. (A)The total number of bacteria counted for NGS. (B)Alpha-diversity analysis. (C)Beta- diversity analysis.

    JALS-54-4-93_F2.gif

    Correlation between bacterial species abundances in Balb/c mice small intestine distinguished by groups and feeding periods. (A) Family level bacteria (B)Genus level Bacteria in the small intestine of Balb/c mice fed an experimental diet for 8 wks. control group; CTL, L. plantarum GBL 16 and 17 combination group (107 CFU/mL); PMC, Bebe Finger Yogurt (107 CFU/mL); BFY.

    JALS-54-4-93_F3.gif

    Significant bacterial abundances according to groups and feeding periods. (A)Porphyromonadaceae. (B)Lachnospiraveae. (C) Odoribacter. (D)Alistipes. Values are expressed as means ± SD. ###P<0.05 compared with CTL. ***P<0.05 compared with BFY.

    Table

    Weight gain, feed intake and water intake of the experimental groups

    Control group; CTL, <i>L. plantarum</i> GBL 16 and 17 combination group (10<sup>7</sup> CFU/mL); PMC, Bebe Finger Yogurt (10<sup>7</sup> CFU/mL); BFY. significantly different (<i>P</i><0.05) according to Duncan’s multiple range test.

    Effects of probiotic treatment groups on intestinal and Feces microflora composition in Balb/c mice

    Control group; CTL, <i>L. plantarum</i> GBL 16 and 17 combination group (10<sup>7</sup> CFU/mL); PMC, Bebe Finger Yogurt (10<sup>7</sup> CFU/mL); BFY. significantly different (<i>P</i><0.05) according to Duncan’s multiple range test.
    1LAB = lactic acid bacteria

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