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ISSN : 1598-5504(Print)
ISSN : 2383-8272(Online)
Journal of Agriculture & Life Science Vol.54 No.1 pp.1-18
DOI : https://doi.org/10.14397/jals.2020.54.1.1

Utilization of Faecal Microbiota in Humans and Animals

Kwang-Keun Cho1*,†, Sung-Hak Kim2,†, Seo-Yeong Park1, Jeong-Min Lee1, So-Yeong Jo1
1Department of Animal Resources Technology, Gyeongnam National University of Science and Technology, Jinju, 52725, Korea
2Department of Animal Science, Chonnam National University, Gwangju, 61186, Korea
These authors contributed equally to this work
Corresponding author: Kwang-Keun Cho Tel: +82-55-751-3286 Fax: +82-55-751-3689 E-mail: Chotwo2@gntech.ac.kr
January 13, 2020 January 17, 2020 February 10, 2020

Abstract


Commensal microbes and the host immune system have been co-evolved through mutual regulation. Microorganisms regulate the host immune system in part by producing metabolites. Immune cells express metabolite-specific receptors such as P2X7, GPR41, GPR109A, AhR, PXR, FXR and TGR5. The faeces bank was established worldwide in 2013 for the treatment of recurrent C. difficile infection (rCDI) patients. Moreover, in 2017 internationally standardized recommendations about donor selection, preparation of faecal material, clinical management, faecal delivery and basic requirements for implementing FMT centers was established as an evidence-based consensus reports. The use of FMT for the treatment of diseases except rCDI is subject to investigational new drug (IND) approval permit according to the US Food and Drug Administration (FDA). Therefore, FMT is being increasingly used in clinical practice for the treatment of CDI, which is untreatable by antibiotics alone. The FMT has been used largely for the treatment of obese rats, in which Bacteroidetes decreased and Firmicutes increased in obese rats. The standard methodology of human FMT can be used to improve productivity in livestock. In animals, oral administration of faecal microbes is the optimal method of FMT, and to meet the potential large-scale requirement of the animal industry, establishment of the faeces bank for each animal species is that to be necessary.



사람과 동물에서 대변 미생물의 이용

조 광근1*,†, 김 성학2,†, 박 서영1, 이 정민1, 조 소영1
1경남과학기술대학교 동물소재공학과
2전남대학교 동물자원학부

초록


장내 미생물과 숙주의 면역시스템은 상호 조절을 통해서 공진화 되어 왔다. 미생물은 부분적으로 대사물질을 생산하여 숙주 면역시스템을 조절한다. 면역세포는 대사 특이적인 수용체로서 P2X7, GPR41, GPR43, GPR109A, AhR, PXR, FXR, TGR5 등을 발현한다. 대변 은행은 rCDI 환자 치료를 위해 2013년부터 세계 각국에서 설립되고 있으며, 2017년 유럽에서 기증자 선발, 대변 준비, 대변 전이와 임상 관리, FMT 센터 운영을 위한 기본 요소 기준에 대하여 실무 중심의 의견 보고서를 발표하였다. CDI를 제외한 다른 질병 치료를 위한 FMT의 이용은 미국 식품의약국(FDA)으로부터 시험용 신약(IND) 승인을 받아야 한다. 따라서 FMT는 항생제로 제거가 불가능한 CDI 치료를 위하여 임상 실무에서 이용이 증가하고 있다. 비만에 대한 FMT 이용은 쥐에 대한 결과가 대부분이며, 비만쥐에서 Bacteroidetes가 감소하고 Firmicutes가 증가하였다. 동물의 생산성 향상을 위하여 사람 FMT의 표준 방법을 이용할 수 있다. 동물에서는 대변 미생물의 구강 투여가 적절한 방법이며, 동물 산업의 잠재적 대규모 수요를 충족시키기 위해서 품종에 따른 대변 은행의 설립이 필요하다.



    Gyeongnam National University of Science and Technology

    서론

    사람과 공생하고 있는 미생물은 500-1000종이 있으며, 미생물은 비록 작지만 세포 수로 비교하면 약 10%(human): 90%(bacterial)이며, 유전자 수로 비교하면 1%(human): 99% (bacteria)를 나타내어 면역(immunity)과 소화(digestion), 질 병 저항성(protection against disease)을 포함하는 신체적인 기능에서 중요한 역할을 한다(Zhang et al., 2009). 이러한 미생물의 정착은 출생 초기부터 시작되어 대장(colon)에 가 장 많은 미생물이 존재하며(1011/g 이상), 대부분 혐기성균 이다(Reid, 2004). 세균과 곰팡이, 고세균, 바이러스가 포함 되어 있는 조 수준의 다양한 유기체는 사람의 장에서 살 수 있도록 공진화 되어 왔으며, 이러한 공생 유기체(commensal organisms)에는 장 미생물(gut microbiome)과 미생물의 메 타지놈(metagenome)이 포함된다(Qin et al., 2010). 특정 메 타지놈 양상(metagenomic patterns)은 비만과 같은 대사적 표현형(metabolic phenotype)과 관련되어 있다(Greenblum et al., 2012). 장내 미생물은 불소화 음식물(indigestible foodstuffs) 을 장이 흡수하여 이용할 수 있는 단쇄 지방산(Short Chain Fatty Acids; SCFAs)과 같은 대사 물질(metabolites)로 발효 시킨다(Utzschneider et al., 2016). 설치류에서 비만 관련 미 생물은 섭취한 음식물로부터 더 많은 에너지를 흡수하게 하 며, 또한 미생물은 1차 담즙산(primary bile acids)을 2차 담 즙산(secondary bile acids)으로 변화시키며 farnesoid X receptor의 활성 조절을 통하여 숙주의 대사에 영향을 미친 다(Calkin & Tontonoz, 2012; Turnbaugh et al., 2006).

    Clostridium difficile infection(CDI)은 미국에서 년 간 500,000명이 치료를 받으며, 약 30,000명이 죽는 중요한 감 염성 질환이다(Lenhard, 2011). C. difficile은 절대 혐기성 균 으로 에탄올 소독과 같은 다양한 환경 스트레스에 강한 저항 성을 나타내며, 극한 환경에서도 휴면 포자(dormant spore) 를 형성하여 수개월 동안 살아남을 수 있다(McFarland et al, 1989). 구강을 통하여 감염된 포자는 장내에 존재하는 담즙산 염이나 아미노산에 의하여 발아되며, 사람에 따라서 무증상을 나타내기도 하지만 설사나 위막성 장염(pseudomembranous colitis)으로 심한 경우 사망에 이른다(Sorg & Sonenshein, 2008; Cohen et al., 2010). 또한 감염된 사람은 포자를 새로운 사람에게 전파 시킨다(Curry et al., 2013). 대부분의 C. difficile strain은 TcdA와 TcdB 독소를 생산하며, 이들 독소는 수용체 와 결합하여 세포 안으로 들어간 후 monoglucosyltransferase로 작용하여 Rho family GTPases를 불활성화 시킨다(Kuehne et al., 2014). GTPase의 불활성화는 위장관 상피세포(GI epithelial cells)와 상피세포 장벽(epithelial barrier)을 파괴 한다(Just et al., 1995). 건강하고 정상적인 장내 미생물을 가지고 있는 사람은 CDI에 저항성을 가지지만 항생제에 노출된 사람은 장내 미생물 균총의 다양성이 감소되며, BacteroidetesFirmicutes 감소와 함께 Proteobacteria를 증가시켜 CDI에 민감하게 된다(Buffie et al., 2012). 최근에 개발된 fidaxomicin 은 vancomycin과 유사한 치료율을 나타내지만 가격이 비싸 재발성 CDI에 치료에 사용된다. CDI 재발율은 처음 발생 환자는 20-40% 이지만 재발 환자에서는 60%까지 증가한다 (Kelly, 2012). 재발 위험의 원인은 치료를 위하여 사용하는 항생제가 C. difficile 뿐만 아니라 대부분의 장내 미생물을 죽이기 때문이다(Louie et al., 2011). 이러한 재발율의 심각성 때문에 대변 미생물 이식(faecal microbiota transplantation, FMT)과 probiotics와 같은 미생물 중심 치료(microbial-based therapies)의 비항생제적인 방법으로 관심이 증가하게 되었 다. 최근 미국 식품 의약국(Food and Drug Administration; FDA)은 오직 재발성 CDI에 한하여 대변 미생물 이식 (FMT) 치료를 시험용 신약(investigational new drug; IND) 인증 절차 없이 허가 하였다(Moore et al., 2014).

    최근 장 미생물 분야의 놀라운 발전으로 인하여 현대 임 상 의학 분야에서 대변 미생물 이식이 확고하게 자리 잡았다 (Curry et al., 2013). 그러나 의학 분야에서 대변 미생물 이식 의 역사는 훨씬 더 위로 거슬러 올라간다. FMT에 대한 최초 기록은 4세기경 중국으로 거슬러 올라가며 설사(diarrhea)나 심각한 음식 중독(severe food poisoning)이 발생한 경우에 “yellow soup”를 사용하였다는 기록이 있으며, 중국은 16세 기까지 발열이나 통증뿐만 아니라 위장관 불편을 해결하기 위하여 다양한 대변 유래 제품들을 개발하였다(Zhang et al., 2012). 반면에 베두인족(Bedouin groups)은 세균성 이질 (bacterial dysentery)에 대한 처방 요법으로 낙타 대변을 섭 취하였으며(Ley et al., 2008), 흥미롭게도 코알라를 포함하 여 코끼리와 판다, 하마 등 많은 동물이 자연스럽게 식분증 (coprophagia) 행위를 하며, 이러한 행위를 통하여 자신의 장내 미생물 다양성을 증가시켜 다양한 식이 소재(food sources)를 소화 시킨다(Lewin, 2001).

    FMT는 건강한 기증자(healthy donor)로부터 유래하는 최 소 조작된 미생물 군집(minimally manipulated microbial community)을 환자의 장내에 주입하는 것을 말하며, 여기에서 최소 조작된 소재의 개념은 제한된 미생물 조합이 아닌 현대 미생물 과학에서 재현할 수 없는 고도의 복잡성(complexity) 과 기능성(functionality)을 가진 자연 그대로의 미생물(natural microbiota) 조합을 말한다(Khoruts & Sadowsky, 2018).

    따라서 본 논문에서는 유럽 10개국에서 참여하고 28명의 전문가에 의해서 만들어진 FMT의 실무중심의견보고서 (evidence-based consensus reports)를 소하고(Cammarota et al., 2017) FMT를 수행하기 위한 사람과 동물의 대변 은행 설 립과 미생물 대사물질의 기능, Clostridium difficile infection과 비만 치료를 위한 임상 시험 결과 및 동물의 적용에 대해서 살펴보고자 한다.

    인간 대변 이용

    1. 인간 대변 은행의 설립

    Clostridium difficile은 최근에 Clostridioides difficile로 재분류(reclassified) 되었으며(Lawson et al., 2016; Lessa et al., 2015), 독소를 생산하여 설사병(diarrhoeal disease)을 유 발시키는 병원성 미생물이다(Smits et al., 2016). C. difficile infection 치료는 8주 이내에 15-25%가 재발하며, 다발성 재 발 환자의 경우 40-65%까지 증가 한다(Keller & Kuijper, 2015). 이러한 재발은 임상적으로 심각한 설사를 유발하는데 결장 미생물(colonic microbiota)의 지속적인 교란(disturbance) 과 관련되어 있다(Seekatz & Young, 2014). 따라서 대변 미 생물 이식은 재발성 CDI에 매우 효과적인 치료법이며, 치 료율은 약 85%에 가깝다(van Nood et al., 2013; Cammarota et al., 2015). 일상적인 임상 실무에서 대규모 수준의 FMT 실행(implementation)은 쉽게 이용할 수 있는 기증 분변(donor faeces)과 안전에 대한 이해 부족으로 어려움에 직면하고 있 다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 중앙 대변 은행(central stool bank)의 설립이 필요하다(Terveer et al., 2017). 대변 은행(stool bank)의 주요 목적은 국내외적 또는 지역적 차원 에서 재발성 또는 난치성(refractory) CDI (rCDI) 환자를 치료 할 수 있도록 고품질의 기증 대변 액(donor faeces solutions) 을 제공하는 것이다. 또한 중앙 대변 은행은 FMT의 치료 결과(treatment outcome)와 부작용(side effects) 및 장기적 효과(long-term effects)를 주의 깊게 관찰하기 위해서이다. 그 러므로 대변 은행은 기증 대변의 저장이나 부작용 발생(adverse events)의 추적(traceability)이 가능하도록 잘 갖춰진 생체자 원은행(biobank) 이어야 하며, 임상 미생물 전문 부서와 다양한 선별 조사(screening test)가 가능한 장비들로 구축되어야 한다. 대변 은행 실무 팀(working group)은 미생물학(microbiology)과 전염병(infectious diseases), 위장병학(gastroenterology), 생 체자원은행(biobanking), 방법론(methodology) 그리고 만약 기증 분변이 약으로 간주된다면 약리학(pharmacology) 분 야의 전문가들로 구성되어야 한다(Terveer et al., 2017).

    2012년 이래 CDI에 대한 FMT의 임상적 성공이 보고되 면서 다수의 배변 은행이 설립되었다(Terveer et al., 2017). FMT는 유럽의약품기구(European Medicines Agency; EMA) 나 미국식품의약국(Food and Drug Administration; FDA)에 의해 치료법(treatment modality)으로 승인을 받지 않아 상 업용이 아닌 비영리 대변 은행으로 운영된다(Terveer et al., 2017). 미국, 오스트리아, 프랑스의 실무진에서 FMT 방법에 대한 권고안을 제시하였다. 그러나 이러한 권고안은 실무 중 심의 의견 보고서(evidence-based consensus reports) 라기 보 다 전문가 의견이기 때문에 보다 엄격하고 공식적인 실무 중심의 보고서를 만들기 위하여 2016년 유럽 10개국에서 참 여하는 28명의 전문가들이 모여 FMT 적응증(indications), 기증자 선발(donor selection), 대변 준비(preparation of faecal material), 대변 전이와 임상 관리(clinical management and faecal delivery) 그리고 FMT 센터 운영을 위한 기본 요소 기준(guideline)을 제시하였다(Cammarota et al., 2017).

    2. 대변 기증자 선택(selection of faecal donor)

    FMT를 위한 대변 기증 대상자는 선발 과정 초기에 의학적 면담(medical interview)을 통하여 잠재되어 있는 위험 요인들 즉, 감염성 질병과 위장관 장애, 대사 장애, 신경 장애, 장 미 생물 조성에 영향을 줄 수 있는 약품 사용 여부 등을 고려해 야 한다. 기증자 선발의 주된 목적은 대변 이식과 관련된 부작 용을 예방하기 위한 것으로 기증 대상자의 위험 요인을 확인 하기 위해 자신의 병력(medical history)과 생활 습관에 관한 일반적인 설문지를 작성해야 하며, 설문지에는 혈액 및 대변 검사를 통해 감지할 수 없는 요인들이 포함되어야 하고 기증 자의 나이는 60세 이하를 권장 한다(Cammarota et al., 2017).

    의학적 사전 면담에서 선정된 기증자는 대변 기증 당일 최 근 발생한 위장관 질환, 고열, 항생제 사용, 열대지방 여행, 설 사 등의 위험 요소에 대해 추가 면담한다. 추가 면담은 의학적 면담과 기증 날짜 사이에 발생한 위험 요인을 확인하는 과정이 다(Cammarota et al., 2017). 의학적 예비 면담을 통하여 선정된 대변 기증자는 대변 기증 최소 4주 전에 전염가능 질병 유무를 판단하기 위해 혈액과 대변에 대한 위험 요인을 조사한다. 만약 대변 기증 4주 전에 건강에 이상이 없다면 8주 간격으로 위험 요인 조사를 반복할 수 있다(Cammarota et al., 2017).

    3. 대변 준비(preparation of faecal material)

    신선 대변(fresh faeces)은 배변 후 6시간 이내에 사용되 어야 하며, 혐기성 균 보호를 위하여 가능한 짧은 시간에 준비하여 실온(20℃-30℃)에 보관한다. 대변 30g 이상을 생 리적 식염수(0.9%) 150ml와 혼합한 후 고체 성분은 멸균된 거즈와 같은 것으로 걸러 낸다. 대변 준비 작업 중에는 보호 장갑과 마스크를 착용해야 한다. 냉동 대변(frozen faeces) 준비는 희석된 대변에 글리세롤을 최종 농도 10% 되게 첨 가하여 표지(labelling) 한 후 –80℃에 보관한다. 대변 이식 당일에 냉동된 대변을 37℃에서 녹인 후 6시간 이내에 사용 하며, 경우에 따라서 생리적 식염수를 첨가하여 원하는 양 으로 희석하여 사용할 수 있다. 반복적인 냉동과 해동은 피 해야 한다(Cammarota et al., 2017).

    4. 대변 이식(faecal delivery)

    rCDI 환자는 FMT 전 최소 3일 동안 Vancomycin 혹은 Fidaxomicin으로 치료해야 하며, 항생제 치료는 12-48 시간 전에 멈춰야 한다. 결장 내시경(colonoscopy)이나 상부 경로 (upper route)를 통하여 FMT를 할 경우 polyethylene glycol을 이용하여 장 세척(bowel lavage)을 해야 한다. 결장내시경을 이용하여 이식할 경우 우 결장(right colon)에 주입하고, 심각 한 대장염이 있을 경우에는 안전을 위하여 좌 결장(left colon) 에 주입한다. 관장(enema)을 통한 FMT는 결장내시경을 사용 할 수 없는 소아 환자나 중대한 질병 환자에게 이용할 수 있 는 방법이다. 상위 위장관을 통한 FMT(FMT via upper GI tract)는 위내시경(gastroscope) 이나 비강공급관(nasogastric), 공장조루술(jejunostomy) 또는 비공장관(nasojejunal tube)을 이 용하여 이식한다. 이식 받은 환자는 기도 흡인(aspiration) 방 지를 위하여 주입 후 4시간 동안 직립 자세(upright position) 을 유지해야 한다. FMT의 부작용을 조사하기 위하여 환자에 대한 장 단기적 관찰이 필요하며, FMT 절차와 기증자, 환자 의 기록은 10년 이상 보관해야 한다(Cammarota et al., 2017).

    5. 미생물 대사물질과 수용체(microbiome metabolites and their receptors)

    장내 미생물의 다양한 인자에 의하여 면역계가 활성화되 며, 이러한 인자들은 수용체나 세포 내외에 있는 목표 분자 (molecular targets)를 통해서 이루어진다. 이들 수용체에는 Toll like receptors(TLRs)와 nucleotide oligomerization receptors (NLRs), C-type lectin receptors, retinoic acid-inducible gene I-like receptors(RLRs)와 같은 형태 인식 수용체(pattern recognition receptors; PRRs)가 포함되며, 주로 미생물의 DNA와 RNA, 단백질, 세포벽 성분(cell wall components)과 결합한다(Kamada et al., 2013; Mu et al., 2015). 사람이 섭취한 음식물 중 소장 에서 소화 흡수되지 않은 것은 대장에서 발효되어 다양한 대사 물질로 전변되며, 일부는 면역 조절 역할을 한다(Kim, 2018). 대사 물질 중 가장 잘 알려진 단쇄 지방산은 대장에 서 가장 많이 생산되어 장내 pH를 낮추고, 영양소로 이용되 거나 면역계를 조절한다. 사람의 염색체에는 탄수화물을 분해하 는 17개의 효소 유전자가 있으나 Bacteroides thetaiotaomicron와 같은 장내 미생물은 260개의 배당체 가수분해 효소(glycoside hydrolases)를 가지고 있다(Cantarel et al., 2012).

    대장에서 흡수된 단쇄지방산 중 butyrate(C4)는 장세포 (colonocytes)에서 이용되고, acetate(C2)와 propionate(C3) 는 문맥 순환(portal circulation)을 통해 간과 근육, 뇌와 같 은 기관으로 수송된다(Kasubuchi et al., 2015; Kim, 2018). Acetate는 말초 근육(peripheral muscle)에서 산화 되거나 지질 생성(lipogenesis)을 위해 acetyl-CoA로 전변된다. 대부분의 propionate는 간에서 대사 되거나 당 신생(gluconeogenesis)에 이용된다(Kim & Kim, 2017). 대장 세포는 이러한 대사 물 질과 결합하는 다양한 수용체를 발현하는데, 사람과 미생물에 서 유래하는 핵산(adenosine triphosphate; ATP, nicotinamide adenine dinucleotide; NA)과 결합하는 purinergic receptors (P2X)(Surprenant et al., 1996), 단쇄지방산과 결합하는 GPR43 과 GPR41, 담즙산과 결합하는 membrane bile acid receptor (M-BAR/TGR5)와 farnesoid X receptor(FXR)가 있으며 (Maruyama et al., 2002), 그밖에 트립토판과 indole, 담즙산, 독 성 대사 물질(toxicant metabolites)과 결합하는 aryl hydrocarbon receptor precursor(AhR)와 pregnane X receptor(PXR)가 있 다(Venkatesh et al., 2014). 장내 미생물의 불균형(dysbiosis) 은 대사 물질 조성의 변화를 가져올 수 있으며, 이러한 변화 는 비만, 제 1형 당뇨병(type I diabetes), 알콜성 또는 B형 간질환(alcoholic-and hepatitis B virus-induced liver diseases), 염증성 장 질환(inflammatory bowel diseases; IBD), 암(cancer) 과 그밖에 만성적 질병을 가져올 수 있다(Murri et al., 2013; de Groot et al., 2017).

    6. FMT를 이용한 Clostridium difficile infection 치료(treatment of CDI with FMT)

    Clostridium difficile 감염은 병원 내 설사(nosocomial diarrhea)의 주요 원인이며, 항생제 관련 설사(antibioticassociated diarrhea)의 20-30%를 차지한다(Leffler & Lamont, 2015). CDI의 발생은 병원과 지역 공동체 사회에 서 증가하고 있으며, 심각한 공중 보건 문제를 야기하고 있 다(Zhang et al., 2016). Khoruts와 Sadowsky(2018)는 정상 상태에서 장내 토착 미생물이 손실되면 CDI에 취약해지는 결 과를 보고 하였다. 장내 환경이 정상적인 항상성(homeostasis) 상태에서는 토착 미생물이 구획된 공간에 자리 잡고 있으 며, 장벽은 숙주와 미생물에 의해서 생산된 점액(mucus)과 항균성 펩타이드(antimicrobial peptides; AMPs) 그리고 상 피세포 사이의 밀착 연접(tight junctions)으로 조직화 되어 있다. 이때, 장내 미생물은 점막 면역계(mucosal immune system)에 긴장성 자극을 주고 transforming growth factor(TGF) β와 IL-22와 같은 다양한 cytokine의 생산을 유도하여 장벽 방어 강화에 도움을 준다. 담즙산은 간에서 생산되며 1차 담즙산은 장 미생물에 의해서 2차 담즙산으로 전환된다. 1 차 담즙산은 C. dificile 포자 발아를 촉진하고 2차 담즙산은 C. dificile 포자 발아 및 성장을 억제한다. 만약, 항생제 치료 에 의해서 정상적인 미생물 균형이 깨어지면 C. dificile이 생산한 내 독소에 의해 장상피세포가 손상 받으며 항생제 치 료에 의해서 장내에 남아 있는 미생물들은 대부분 항생제 내 성 미생물로서 병원성 역할을 할 가능성이 높다. 유리 시알 산(free sialic acid)과 같은 영양소는 C. difficile에 의해 이용 되며. 1차 담즙산이 더 이상 2차 담즙산으로 전환되지 않아 총 담즙산 구성은 C. dificile 포자 발아와 성장에 더 유리해진 다. 점액과 항균성 peptide의 생산량이 감소하며, C. difficile 장 독소(enterotoxins)는 밀착 연접의 약화와 상피세포의 사멸 을 유도한다. 호중구(polymorphonuclear cells family; PMNs)는 상피세포에 의해서 생산된 IL-8과 CXCL5와 같은 chemokine 에 의해 모집 되고, 병원성 미생물의 증가와 장벽의 파손으로 인한 심각한 위막성 대장염(pseudomembranous colitis)이 일 어난다. 이 단계는 염증조절복합체(inflammasome)의 활성 화와 IL-1의 생산이 유도된다. 대량으로 모인 호중구는 위 막(섬유소성 염증일 때 섬유소의 일부가 삼출액과 혼합되어 외견상 막과 같이 보이는 것)을 형성한다. 호중구는 DNA를 방출하여 neutrophil extracellular traps(NETs)을 형성하고 망가진 장벽에서 임시 패치(temporary patches)를 형성한다. T세포와 선천성 림프구는 pro-inflammatory cytokine을 생 성하여 장 상피세포와 장벽을 더욱 손상시킨다. FMT는 장 미생물 조성을 정상적으로 회복하게 하는데 심각한 위막성 대장염의 경우는 연속적인 FMT 적용이 필요하다.

    FMT에 대한 임상 시험 결과는 대부분 rCDI 대한 것으로 Gough 등(2011)에 의하면 FMT 처리를 받은 317명의 rCDI 환자 중 정체 관장(retention enema) 방법이 35%, 장내시경 방법(colonoscopic infusion)이 42%, 위 주입 방법(gastric infusion)이 23%로 이용되었다. FMT 방법에 관계없이 1-2 회 치료에 의하여 rCDI 환자의 92%가 해결 되었고, 1회 치료 에 의하여 89%가 해결되었다. Hvas 등(2019)은 rCDI 환자 64명을 대상으로 Fidaxomicin과 Vancomycin, Vancomycin + FMT 처리(FMTv)를 두어 비교하였다. FMTv 처리구는 반 코마이신 125 mg을 1일 4회 4-10 일간 투여 한 후 FMT 처리 하였으며(n=24), Fidaxomicin 처리구는 200 mg의 Fidaxomicin 을 1일 2회 10일 동안 투여하였고(n=24), Vancomycin 처리구 는 25 mg을 1일 4회 4-10 일간 투여하였다. FMT를 위하여 기증 자 선발 과정을 거쳐서 준비한 냉동 대변을 이용하였으며, 투여 방법은 위내시경(gastroscope)이나 비강공급관(nasogastric)으로 하였다. FMTv 처리구의 임상적 해결(clinical resolution)과 CD toxin A, B 음성적 결과(negative CD test result)는 rCDI 환자 24명 중 17명(71%)으로 나타났으며, Fidaxomicin 처리 구는 24명 중 8명(33%), Vancomycin 처리구는 16명 중 3명 (19%)으로 나타났다(FMTv vs Fidaxomicin의 P=.009, FMTv vs Vancomycin의 P=0.001, Fidaxomicin vs Vancomycin의 P=0.31). 따라서 rCDI 환자 치료에서 FMTv 처리는 Fidaxomicin 이나 Vancomycin 단독 처리구 보다 우수한 것으로 확인되었다.

    Staley 등(2017)은 장내 미생물의 다양성과 생존율을 높 이기 위하여 냉동 건조 방법(freeze-drying procedure)과 이 중 코팅 캡슐(double-encapsulated capsules) 기술을 도입하 여 FMT CDI 임상 시험에 적용하였으며, 무균쥐(germ-free mice)에 냉동 대변 미생물을 투여하였다. 본 연구에서 만들 어진 캡슐의 미생물 최종 농도는 1×1011 cells 이었다. 대부 분의 CDI 환자들은 대변 기증자에 비하여 미생물 다양성이 현저히 낮았고, Proteobacteria가 높은 반면(40.7±4.3% vs. 2.0±0.5%, P<0.001) Firmicutes (34.4±3.8% vs. 55.4±3.3%, P=0.443)와 Bacteroidetes(8.5±2.7% vs. 39.7±3.4%, P<0.001) 가 낮게 나타났다. 캡슐 FMT 처리 후 미생물 다양성과 FirmicutesBacteroidetes가 증가하였으며, 캡슐 FMT 치료를 받은 49명의 환자 중 43명이 임상적 치료에 성공하여 치료율 88% 를 나타내었으며, 2개월 이상 CDI 재발이 없었다. 특히 캡슐 FMT 치료 후 1개월 이내에 대변 미생물이 정상으로 회복 되 었으며, 가장 간단한 FMT 방법과 적은 투여량(2.1–2.5×1011 bacteria in 2–3 capsules)으로 임상 결과(clinical outcomes)와 미생물 이식(microbiota engraftment)에 성공하였다.

    Jiang 등(2017)은 CDI 3회 이상 재발 환자 32명을 대상으 로 신선과 냉동, 냉동 건조(lyophilised) FMT를 대장내시경 방법으로 수행하여 치료율을 비교하였다. 신선 FMT 환자 는 100%(25/25)의 치료율을 나타내어 가장 높았고, 냉동 FMT 환자는 83%(20/24)의 치료율 나타내었고, 냉동 건조 FMT 환자는 78% (16/23)의 치료율을 나타내었다.

    Brown 등(2018)은 rCDI 환자 10명을 대상으로 FMT 임 상 시험을 수행하여 rCDI 치료 성공률과 장내 미생물 변화 및 담즙산 함량을 조사하였다(Fig. 1). 임상 시험에 참여한 모든 rCDI-FMT 환자의 CD 관련 설사(C. difficile-associated diarrhoea)가 성공적으로 치료 되었으며, 장내 미생물 다양 성이 유의적으로 증가하고 그 조성 또한 대변 기증자의 미생 물과 유사하게 변화 되었다. 5명의 대변 기증자(FMT-donors, D)와 7명의 rCDI 환자(R) 그리고 6명의 rCDI-FMT 치료 환 자(post-FMT, RF)의 대변 담즙산을 정량 분석한 결과 rCDI 환자에게 FMT 치료를 하면 대변 기증자와 같은 담즙산 조 성(donor-like profiles)으로 변화되는 것을 알 수 있다(Fig. 1 a). FMT 치료는 대변 담즙산의 다양성을 회복시켰으며 [평균 6,651 μg/g rCDI 환자(R), 15,243 μg/g rCDI-FMT 환자 (RF)](Fig. 1 b), rCDI 환자는 2차 담즙산에 포함되는 deoxycholic acid(DCA)와 lithocholic acid(LCA) 및 ursodeoxycholic acid(UDCA)의 수준을 감소시키고, 1차 담즙산에 포함되는 cholic acid(CA), chenodeoxycholic acid(CDCA)의 수준을 증가 시켰다(P< .05). 그러나 rCDI-FMT 환자(RF)는 2차 담 즙산 수준을 회복시키고 1차 담즙산 CDCA와 CA 수준을 감소 시켰다. 담즙산은 콜레스테롤 대사의 양친매성 최종 산물(amphipathic end products)로 지방의 소화 흡수를 도와 주는 역할뿐만 아니라 에너지 대사와 면역 반응의 다양한 생리적 기능을 가진다. 간에서 cholesterol로부터 만들어진 1 차 담즙산은 분비되기 전에 glycine이나 taurine과 결합하여 담즙산염(bile salts)으로 불러지는 conjugated bile acid를 형성 한다. 건강한 사람의 전체 담즙 중 약 70%는 glyco-conjugated bile acid이며, 20% tauro-conjugated bile acid 이다. 담즙산 염이 장으로 분비되면 장내 미생물에 의하여 부분적으로 수 산기가 제거(partially dehydroxylate) 되거나 glycine conjugation 과 taurine conjugation이 제거되어 2차 담즙산으로 전변된다 (Joyce & Gahan, 2016). 장내 미생물에 의하여 생산된 2차 담즙산은 장 토착 미생물(indigenous microbiota)의 조성을 조절할 수 있고 C. difficile의 생활주기(lifecycle)를 자극하 거나 억제 할 수 있다(Weingarden et al., 2016). Cholic acid class의 1차 담즙산은 C. difficile 포자의 발아를 촉진시키며, 담즙산염 taurocholate(tauro-connjugated bile acids; TCA)는 C. difficile 성장 배지에 이용된다. 반면에 건강한 성인의 분 변에 존재하는 2차 담즙산 LCA와 DCA는 C. difficile의 성 장을 억제 시킨다(Lewis et al., 2016). 난치성(refractory) R-CDI 환자의 대변에 존재하는 담즙산 TCA와 CA, CDCA 는 C. difficile을 성장을 촉진한다(Weingarden et al., 2016).

    소장과 대장에서 Bacteroidetes가 감소하면 C. difficile의 정착이 더 증가 할 수 있으며, 또한 Clostridium cluster XIVa 에 속하는 미생물은 free bile acid(CA)와 Chenodeoxycholic acid(CDCA)를 신호 변환 소수성 담즙산(signal-altering, hydrophobic bile acids; Deoxycholic acid와 Lithocholic acid)으로 만든다(Vincent & Manges, 2015). Clostridium scindens는 1차 담즙산이 2차 담즙산으로 전변되는 7α -dehydroxylation 단계에 관련된 미생물로서 쥐에서 CDI를 억제 할 수 있는 것으로 나타났다(Buffie et al., 2015).

    또한 Zuo 등(2018)은 rCDI 환자 치료를 위하여 항생제 Vancomycin과 FMT 처리 후 임상 결과와 함께 bacteriophage (virome) 및 박테리아(bacterial microbiome)의 변화를 조사 하였다. rCDI 환자는 건강한 사람에 비하여 bacteriophage Caudovirales가 유의적으로 더 높았으나 FMT 처리를 하면 Caudovirales가 감소하였다. FMT 처리는 bacteriophage 유 전체와 세균 유전체의 변화를 가져왔으며, 항생제 Vancomycin 처리는 오로지 세균 집단의 변화를 유도하였다. 따라서 FMT를 이용한 CDI 치료는 담즙산과 담즙산 유사체(bile acid analogues), 담즙산 변환 미생물 및 bacteriophage에 관 한 연구가 필요하다.

    7. FMT를 이용한 비만 치료(obesity treatment with FMT)

    비만은 세계 대부분 국가에서 발생하는 문제(epidemic problem)이며, 심장병(heart disease)과 비알코올성 지방간 질병(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD), 제 2형 당뇨 병(type 2 diabetes), 대장암(colorectal cancer) 및 대사 증후 군(metabolic syndrome)을 포함하는 다양한 전신 질환을 유 발한다(Phillips, 2017). 사람의 장은 광범위한 미생물 집단 을 구성하고 있으며, 최근 많은 연구에서 장 미생물이 비만 (Zhang et al., 2009)이나 당뇨(Qin et al., 2012) 및 심장병 (Tang & Hazen, 2014)의 발생에 중요한 역할 하는 것으로 밝혀지고 있어 장 미생물에 대한 환경적인 영향과 조작 능 력에 대한 많은 관심이 증가하고 있다. 출생 2시간 이내의 건강한 태아 분변에서 E. fecalisS. epidermidis, E. coli 등의 미생물이 발견 되었는데(Jiménez et al., 2008), 이러한 것은 산모의 장 미생물이 양수(amniotic fluid) 를 통하여 태 아의 장으로 전달되었을 것으로 추측된다(Neu & Rushing, 2011). 건강한 산모의 양수로부터 미생물과 미생물 산물이 검출 되었고(Li et al., 2014), 태아의 탯줄(umbilical cord)과 태반에서도 미생물이 검출되어 태아가 출생 전에 미생물이 정착한다는 것을 뒷받침 하고 있다(Jiménez et al., 2005; Aagaard et al., 2014). 자연 분만과 제왕절개에 의한 분만 방법에 따라 신생아의 장내 미생물 정착에도 차이가 있다 (Neu & Rushing, 2011; Khoruts, 2016). 제왕절개 분만 신생 아는 비만 위험과 C. difficile 감염 기회가 더 높은 반면에 Bacteroides spp. 는 낮았다(Penders et al., 2006;Blustein & Liu, 2015). 장내 미생물 조성의 불균형은 비만과 관련이 있 다(Turnbaugh et al., 2006; Turnbaugh et al., 2009). 건강한 사람의 경우 식이의 질에 따라 장내 미생물의 57%가 변화 될 수 있으며, 이러한 식이 따른 변화는 3-4일 만에 빠르게 일어날 수 있고 또한 쉽게 바뀔 수 있다(Walker et al., 2011; Xiao et al., 2017b). 장내 미생물과 대사 증후군 간의 관계 규명은 germ-free(GF) 생쥐 제작과 유전자 분석 기술의 진 보로 인하여 가능해졌다. 비만 생쥐(obese donor mice)의 대 변을 섭취한 무균 생쥐는 마른 생쥐(lean donor mice) 분을 섭취한 무균 생쥐에 비해 체중이 유의적으로 증가하였으며 (Turnbaugh et al., 2006; Ellekilde et al., 2014), 비만(ob/ob) 생쥐는 마른(ob/+)와 wild-type 생쥐에 비하여 Bacteroidetes 가 감소하고 Firmicutes가 증가하였다(Ley et al., 2005). Ridaura 등(2013)은 최초로 사람의 대변 미생물을 무균 (C57BL/6J) 생쥐에게 이식하였는데, 비만 성인의 대변 미생 물은 야윈 성인의 대변 미생물비하여 체중이 증가되는 것을 확인하였다. 장내 미생물 집단의 이러한 변화는 에너지 항 상성(energy homeostasis)과 밀접하게 관련되어 있으며, 성 인의 경우 Firmicutes가 20% 증가하고 Bacteroidetes가 20% 감소하면 1일 150 ㎉의 에너지를 부가적으로 제공한다 (Jumpertz et al., 2011). 따라서 FirmicutesBacteroidetes 비율이 과체중과 비만에 관련되어 있으며, Firmicutes의 높 은 다양성 때문에 Bacteroidetes가 더 좋은 체질량 지수 (body mass index; BMI)의 예측 지표가 된다(Del Chierico et al., 2017). 질병 치료를 위한 방법으로써 FMT 이용은 미 국식품의약국(FDA)의 시험용 신약(IND)으로써 허가를 받 아야 하기 때문에 비만에 대한 대부분의 연구 결과가 쥐에 제한되어 있다(Moore et al., 2014).

    Crane 등(2015)의 연구에 의하면 비만은 장내에서 5- hydroxytryptamine(5-HT)으로 존재하는 serotonin의 분비를 증가 시키는데, serotonin 분비가 억제되면 비만 또는 비만 관련 질환을 감소시킬 수 있다고 하였다(Zhang et al., 2009). 위장관 운동성(gastrointestinal motility)을 조절할 수 있는 serotonin은 tryptophan hydroxylase 1(TPH1)에 의해 위장관의 장크롬친화성(enterochromaffin, EC) 세포에서 tryptophan으로부터 합성되며 분비과립(secretory granules) 형태로 lumen이나 laminapria에 저장된다. 화학적 또는 기계 적 자극에 의한 5-HT의 분비는 serotonin transporter(SERT) 에 의하여 조절되고, 분비된 5-HT는 monoamine oxidase A 에 의하여 5-hydroxyindoleacetic acid로 대사 된다(Gershon, 2013). 장 미생물이 serotonin을 합성하여 위장관 운동을 조 절할 수 있다(Khoruts, 2016). Deoxycholic acid와 같은 담즙 산은 간에서 분비된 cholic acid가 미생물의 생물 전환 (biotransformation)에 의해서 만들어지며, DCA와 CA가 TPH1의 발현을 증가시키고, TPH1은 serotonin을 증가시킨 다. Sun 등(2018)은 FMT가 DCA와 CA 같은 담즙산을 생물 전환시켜 serotonin의 합성을 조절하고, 고지방 식이(high fat diet, HFD)에 의해서 유도된 비만 쥐의 위장관 운동 장애 (dysmotility)를 경감 시킬 수 있다고 하였다(Fig. 2). 수컷 쥐 (Sprague-Dawley)에게 12주 동안 고지방 식이를 급여하고 마지막 2주 동안 FMT를 하였을 때 체중 감소와 함께 위장관 통과 속도(gastrointestinal transit)와 소장 내 serotonin 농도, TPH1 발현, DCA 및 CA의 수준을 감소시켰다.

    장내 미생물은 섭취한 음식물이나 숙주 유래 물질들 (host-derived molecules)을 생리활성 물질로 대사 한다. 간 에서 합성된 담즙산이 장내 미생물에 의해서 2차 담즙산으 로 전변되어 nuclear receptor farnesoid X receptor(FXR) 및 G-protein-coupled receptor TGR5와 결합하여 lipoprotein과 포도당 대사(glucose metabolism)를 조절하는 신호 전달 분 자로 작용한다(Li et al., 2013). Fxr 결함 쥐(Fxr-deficient mice)는 식이 유발 비만(diet-induced obesity)을 억제하고 또한 조직 특히 Fxr 결함 쥐(tissue-specific Fxr-deficient mice)에서도 장의 Fxr 수용체가 고지방 식이에 의한 비만과 인슐린 저항성(insulin resistance) 및 비알콜성 지방간 질환 (nonalcoholic fatty liver disease)을 위해 요구되는 것으로 확인되었다(Li et al., 2013; Jiang et al., 2015). Parséus 등 (2017)은 무균쥐와 일반쥐(conventionally raised; CONV-R) 그리고 Fxr−/− 쥐에게 고지방 식이를 급여하여 증체율과 포도당 대사 및 장내 미생물을 조사하였다. 장내 미생물은 Fxr 의존적 방법(FXR-dependent manner)으로 증체량과 간 지방증(hepatic steatosis)을 촉진하였으며, 증체율과 비만이 높은 일반쥐에서 Firmicutes가 높고 Bacteroidetes는 낮았다.

    Tian 등(2017)은 60명의 만성 변비(chronic constipation) 환자를 대상으로 FMT 치료를 하였다. 완하제 처리 후 FMT 치료를 한 처리구와 완하제(oral laxatives) 단독 치료한 대 조구와의 비교에서 FMT 치료는 임상 개선율(53.3% vs. 20.0%, P = 0.009)과 임상 치료율(36.7% vs. 13.3%, P = 0.04)이 유의적으로 개선되었다.

    동물 대변 이용

    1. 동물 대변 은행의 설립(establishment of animal faeces bank)

    농장에서 사육되고 있는 돼지나 닭은 다양한 스트레스에 노출 되어 있고, 또한 항생제 과용으로 인한 장내 미생물 균형의 파괴와 그로 인한 다제 내성 미생물(multidrug-resistant microorganisms) 의 출현이 빈번하게 발생하고 있다(Laxminarayan et al., 2013). 따라서 축산 농장과 안전한 먹거리 생산을 위한 항생제 대 체제의 개발이 중요하다. 돼지는 해부학적인 면에서 또는 영양 생리나 장내 미생물 조성면에서 사람과 매우 유사하여 정상적 장내 미생물 회복을 위한 하나의 방법으로 FMT를 이용할 수 있다(Heinritz et al., 2013).

    2. 대변 기증 돼지 선발(pig selection for faeces donor)

    동물의 경우에도 대변을 통하여 병원성 미생물이 전달될 수 있기 때문에 대변 기증 돼지의 유전적 배경(genetic backgrounds) 과 표현형 특성(phenotypic characteristics), 혈청 검사(serological testing) 및 대변 검사(stool testing)를 엄격하게 실시해야 한 다(Hu et al., 2018). 돼지의 표현형 특성이나 행동은 건상 상태를 직접 반영하기 때문에 Table 1에 나타난 바와 같이 가능한 5개월령 이상의 돼지를 선발하고, 선발된 돼지는 직 장 온도가 38-39.5℃에 있는 정상적 체온을 유지해야 한다. 또한 피부에 출혈성 반점(hemorrhagic spot)이 없어야 하고 비정상적 행동을 하지 않아야 한다. 최근 2주 이내 백신 주 사 치료나 교미(copulation)를 하지 않아야 하며, 감염성 질 병 치료를 받은 돼지와 접촉이나 변비, 혈변(hematochezia), 항생제 치료 등이 없어야 한다.

    Table 2에서 보는 바와 같이 대변 기증자로 예비 선발된 돼지는 혈액 및 대변을 통하여 돼지 감염성 질병 관련 바이 러스(porcine infectious diseases-associated viruses)와 박테 리아, 기생충을 조사해야 한다. 돼지 FMT를 위한 신선 대변 이나 냉동 대변 준비 및 대변 은행 설립은 사람과 같다(Hu et al., 2018).

    3. FMT와 돼지의 지방 합성 및 면역(fat synthesis and immunization of pig-FMT)

    사람이나 다른 척추동물과 마찬가지로 돼지의 위장관 (gastrointestinal tract)에도 수조 이상의 장내 미생물이 공생 하고 있으며, 사료의 소화 흡수를 돕거나 효율적인 에너지 확보에 영향을 미치고 있다(Xu & Gordon, 2003;Janssen & Kersten, 2015;Gerard, 2016). 비만인 사람과 쥐의 대변 미생물을 무균쥐(germ-free mice) 또는 항생제 처리된 쥐 (antibiotic-treated mice)에게 이식했을 때 체지방의 축적이 증 가하여 장내 미생물이 지방 대사 조절(fat metabolism)에 중요 한 역할을 한다는 것을 알 수 있다(Turnbaugh et al., 2006;Ridaura et al., 2013). 돼지 품종 중 랜드레이스(Landrace) 종 은 덴마크에서 개량되었으며, 성장이 빠르고 정육율(lean carcass yield)이 높은 유전적 특성을 가진다(Xiao et al., 2017a). 반면에 중국 저장(Zhejiang) 지방의 진화(Jinhua) 품종은 성 장이 늦지만 근내 지방 함량(intramuscular fat content)이 높 은 유전적 특성을 가지고 있다(Wu et al., 2013). 지방 대사에 는 많은 단백질이 관련되어 있으며, 그 중에서도 Acetyl-CoA carboxylase(ACC)와 fatty acid synthase(FAS)는 신생 지방 산 합성(de novo fatty acid synthesis)과 관련된 핵심 효소이 며, fatty acid binding protein 4(FABP4)는 지방산 흡수와 수 송, 저장 및 대사에 중심적인 역할을 한다(Strable & Ntambi, 2010; Lenhard, 2011). Sterol response element binding transcription factor 1(SREBF1)과 MLX-interacting protein like(MLXIPL)를 포함하는 2 개의 지방 합성 전사 인자 (lipogenic transcriptional factors)는 ACC와 FAS의 발현을 유도하여 지방 세포에 lipoprotein lipase(LPL)-mediated triglyceride 축적을 촉진한다(Preiss-Landl et al., 2002;Strable & Ntambi, 2010; Wang et al., 2015). Angiopoietin-like 4 (ANGPTL4) 유전자는 peroxisome proliferator activated receptors(PPARa와 PPARg)의 엄격한 전사 조절을 받으며, PPARa과 PPARg는 각각 간과 백색 지방 조직에서 지방 대사 를 조절한다. LPL은 triglyceride-rich lipoprotein로부터 지방 산 방출의 핵심 조절자이며, 지방산의 세포성 흡수와 지방세 포 내 triglyceride 축적을 유도한다(Preiss-Landl et al., 2002).

    Yang 등(2018)은 유전적 특성이 다른 랜드레이스와 진화 품종의 대변 미생물을 4주령의 쥐(C57BL/6J)에게 이식하여 지방 합성에 관한 연구를 수행하였다(Fig. 3). FMT 처리한 쥐의 두 그룹의 복부지방 조직에서 지방세포의 형태와 지방 축적에는 차이가 없었으나(Fig. 3-A), 진화-FMT 쥐가 랜드 레이스-FMT 쥐보다 LpL과 ACC1, FAS, FABP4 및 PPARg 유전자 발현이 현저하게 높았으며(Fig. 3-B), 지방조직에서 도 LpL의 발현이 유의적으로 더 높게 나타났다(Fig. 3-C). 랜드레이스-FMT 쥐에 비해 진화-FMT 쥐에서 Angptl4 mRNA 발현이 공장(jejunum)과 회장(ileum), 맹장(cecum), 복부지방 조직(abdominal fat tissue)에서 유의적으로 감소하 였다(Fig. 4 A, B). 랜드레이스와 진화 두 품종의 대장 미생 물을 이식한 쥐는 지방 대사에서 대변 기증 품종과 유사한 특성을 나타내어 비만-진화 품종(obese Jinhua pigs) 유래 장 미생물은 건강-랜드레이스(lean Landrace) 유래 장 미생물 에 비해 섭취한 사료에서 에너지 확보 능력 증가와 함께 지 방 합성을 증가 시킬 수 있었으며, 이러한 현상이 종을 넘어 전달이 가능한 것을 알 수 있다.

    Toll-like receptors(TLRs)와 NOD-like receptors(NLRs)를 포함하는 pattern recognition receptors(PRRs)는 면역 세포에 서 발현되며, flagellin과 세균의 핵산(bacterial nucleic acid) 과 같은 병원성 미생물 관련 분자 패턴(pathogen-associated molecular patterns; PAMPs)을 인식함으로써 선천성 면역 (innate immunity)에서 중요한 방어적 역할을 한다(Kamada et al., 2013; Venkatesh et al., 2014). 따라서 장내 미생물은 PRRs를 통하여 염증반응과 관련된 유전자들의 발현을 조 절할 수 있다(Mu et al., 2015). Xiao 등(2017b)은 경제성이 높은 요크셔(Yorkshire) 품종과 경제성이 낮은 티벳(Tibetan) 품종의 장내 미생물이 숙주의 질병 저항성에 미치는 영향을 비교하였다. 요크셔 품종은 성장률(growth rate)이 높고 육 질(meat quality)이 좋은 반면에 질병 저항성이 낮은 특성을 가지고 있으며, 티벳 품종은 고지대와 같은 극환 환경에 적 응되어 질병 저항성이 높은 특성을 가지고 있다. 두 품종 유래 FMT를 위하여 5마리의 요크셔 암컷과 5마리의 티벳 암컷을 선발하여 specific pathogen-free(SPF) 시설에서 사양 관리 하였다. 또한 요크셔와 티벳 두 품종을 교잡시켜 출생 한 자돈은 출생 후 바로 어미로부터 격리시켜 5개의 그룹으 로 나누었다. 그룹 1과 2는 요크셔-FMT를, 그룹 3과 4는 티벳-FMT를 처리하고 그룹 5는 대조구로 하였다. 교잡 자 돈들은 생후 15일까지 대용유를 급여 한 후 고체 사료로 전 환하였으며, 생후 50일에 그룹 2와 4는 dextran sulphate sodium(DSS)를 급여하여 급성 장염(acute colitis) 유발하였 다. 대변 미생물 기증 돼지로부터 수용 돼지로 전달되는 면 역학적 특성을 분석한 결과 요크셔-FMT 자돈은 DSS가 Toll-/NOD-like receptor(TLR/NLR) signalling을 활성화시켜 pro-inflammatory cytokine과 면역 세포 증가 및 장 손상이 발생되었으나, 티벳-FMT 자돈은 DSS가 pro-inflammatory cytokine과 면역 세포 그리고 TLRs, NLRs, MYD88와 nuclear factor-κB(NF-κB)를 포함하는 신호 분자에도 영향을 나타 내지 않았다(Fig. 5). 이러한 결과는 티벳 품종의 장내 미생 물이 장염에 대한 저항성을 높이는 면역학적 특성을 가지고 있다는 것을 말하며, 숙주의 유전자형이 장내 미생물 집단 의 특성에 영향을 준다는 것을 의미한다.

    사람과 공생하고 있는 미생물은 면역이나 소화 흡수와 같은 신체적 기능에서 중요한 역할을 한다. 최근 장내 미생 물에 대한 놀라운 학문 발전으로 인하여 대변 미생물 이식 이 임상 의학 분야를 중심으로 확고하게 자리 잡고 있으며, 사람과 동물을 비롯하여 다양한 질병 분야의 응용에 관심이 집중되고 있다.

    FMT는 항생제로 치료가 불가능한 rCDI 환자 치료를 위 한 임상적 적용이 증가하고 있다. FMT는 건강한 기증자의 대변 미생물을 rCDI 환자에게 전이하여 장내 미생물 조성 과 2차 담즙산 조성을 정상으로 회복시키고 점막 면역 시스 템을 자극하여 장벽을 회복시킨다. 사람의 다양한 질환 치 료를 위하여 건강한 기증자의 FMT 뿐만 아니라 자가 FMT 또는 친인척 FMT 방법을 선택할 수 있다. 동물에서는 FMT 비용을 고려하여 구강 전달 방법을 사용하며, 자신의 농장 에서 선발된 건강한 동물의 FMT를 이용하거나 순수 대변 을 그대로 이용하는 방법을 선택 할 수 있다.

    감사의 글

    이 논문은 2018-2020년도 경남과학기술대학교 대학 회 계 연구비 지원에 의하여 연구되었음.

    Figure

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    FMT restores faecal bile acids to more donor-like levels (Brown et al., 2018; This figure was obtained with permission from Springerature Publishers on December 12th, 2019). (A) Overall, the bile acid levels are more similar to those seen in the donor after FMT compared to before transplant. Shown is the PCoA (Spearman rank distance) of the bile acid levels associated with CDI (“R”, n=7), post-FMT (“RF”, n =6) as well as FMT-donors (“D”, n=5). The bile acid profile before FMT is statistically significantly different compared to the microbiota of the donors (P<.01, PERMANOVA) but assumes a more donor-like profile after FMT (P>.1 for “RF” vs “D”). (B) Many bile acids are restored to donor levels after FMT. Shown are boxplots for bile acids with differential abundance (P<.1) in patients with CDI (“R”) compared to the donors (“D”). Most of these faecal bile acids were not differentially abundant after the FMT procedure (“RF”)

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    High fat diet could increase the levels of CA and DCA, leading to up regulating the expression of small intestinal TPH1 and then increase the serotonin concentration of small intestine, which fastens the gastrointestinal motility (Sun et al., 2018; This figure was obtained with permission from Hindawi Publishers on December 13th, 2019).

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    Fat deposition and lipogenesis in the abdominal fat tissue of mouse recipients (Yang et al., 2018; This figure was obtained with permission from Frontiers Publishers on December 12th, 2019). (A) Representative pictures of the abdominal fat sections stained with hematoxylin and eosin (magnification: 200). (B) Relative expression levels of several major lipogenic genes in the abdominal fat of mice transplanted with Landrace and Jinhua pig microbiota. (C) The lipoprotein lipase activity in the abdominal fat of mouse recipients. The results were shown as means SEM of 12 mice. P<0.05, P<0.01, and P<0.001(by unpaired Student’s t-test). LM, mice receiving fecal microbiota from Landrace pigs; JM, mice receiving fecal microbiota from Jinhua pigs.

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    Relative Angptl4 mRNA expression levels in the intestinal tract (A) and the liver and abdominal fat (B) of mouse recipients (Zhang et al., 2016; This figure was obtained with permission from Frontiers Publishers on December 12th, 2019). The results were shown as means SEM of 12 mice. P<0.05, P<0.01, and P<0.001 (by unpaired Student’s t-test). LM, mice receiving fecal microbiota from Landrace pigs; JM, mice receiving fecal microbiota from Jinhua pigs.

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    Relative quantities of TLR, NLR and associated molecule mRNAs in intestinal tissues from microbiotatransplanted piglets (each n=6) (Xiao et al., 2017b; This figure was obtained with permission from Hindawi Publishers on December 13th, 2019). The faecal microbiota of the Yorkshire and Tibetan pigs was transplanted in healthy commercial hybrid newborn piglets to establish the “Yorkshire-intervened” (Y-int.) and “Tibetan-intervened” (T-int.) porcine models. CTL, control group (without DSS and FMT). Total RNA was prepared from the colons as described in the “Materials and Methods”. Relative mRNA expression was quantified by qRT-PCR. The results are presented as the mean"} the SEM. *P<0.05; **P<0.01. N.S., no significant difference.

    Table

    Key issues of criteria for donor screening in porcine FMT pathogens (Hu et al., 2018; This table was obtained with permission from Frontiers Publishers on December 12th, 2019).

    General serological testing and stool testing to monitor potentially infectious pathogens (Hu et al., 2018; This table was obtained with permission from Frontiers Publishers on December 12th, 2019).

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