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ISSN : 1598-5504(Print)
ISSN : 2383-8272(Online)
Journal of Agriculture & Life Science Vol.50 No.3 pp.99-117
DOI : https://doi.org/10.14397/jals.2016.50.3.99

A Genome-wide Association Study of Preferred Primal Cuts of Hanwoo Cattle Using Single-step GBLUP

Jae Gu Lee1, Byoungho Park1, Mi Na Park1, M. Alam1, Sidong Kim1, Changhee Do2, Tae Jeong Choi1*
1National Institute of Animal Science, RDA, Cheonan, 31000, Korea
2Chungnam National University, Daejeon, 34134, Korea
Corresponding author: Tae Jeong Choi +82-41-580-3372+82-41-580-3369choi6695@korea.kr
December 7, 2016 April 20, 2016 April 22, 2016

Abstract

Data on primal cuts were collected from 1,829 steers of Hanwoo progeny testing programs, between 2010 and 2015 for the ssGWAS. SNP data were analyzed by using Illumina Bovine 50K Beadchip. The SNP data that matches with phenotype data was 674 animals. As a first step, the genomic estimated breeding value(GEBV) of the loin and rib cuts were estimated, which was used in the estimation of SNP marker effects and their variances related to the traits. Then, the estimated variance explained by each marker was expressed as a proportion to the total genetic variance. Finally, the SNP loci and their significance to any possible QTL were examined. Among the 20 best SNP loci explaining a larger proportion of SNP variance to the total genetic variance for tender loin yield, the region between 12,812,193 ~ 12,922,313bp on BTA 10 harbored a cluster of SNPs that explained about 7.32 to 7.34% of the total genetic variance. For strip loin yield, a peak for higher effects for multiple SNPs was found in BTA24, between 38,158,543 and 38,347,278bp distances, which explained about 8.36 to 8.56% of the observed variance for this trait. For loin yield had relatively smaller effects in terms of the total genetic variance. Therefore, loin yield might be affected by a few loci with moderate effects and many other loci with smaller effects across the genome.


한우 부분육 선호부위에 대한 ssGBLUP을 활용한 GWAS 분석

이 재구1, 박 병호1, 박 미나1, Alam M.1, 김 시동1, 도 창희2, 최 태정1*
1농촌진흥청 국립축산과학원
2충남대학교 농업생명과학대학 낙농학과

초록

ssGBLUP을 이용한 전장 유전체 연관분석(ssGWAS)을 수행하기 위하여 이용한 표현형 자료는 2010 년도부터 2015년까지 농협중앙회 한우개량사업소에서 후대 검정한 한우 거세우 총 1,829두의 부분육 수율자료를 이용하였다. 유전체 자료는 Illumina Bovine 50K Beadchip을 활용하였으며 표현형 자료와 매칭이 되는 개체는 674두였다. 먼저 안심, 등심, 채끝 및 갈비수율의 유전체 육종가(GEBV)를 구하고 이를 통해 SNP 표지인자에 대한 효과와 SNP 표지인자의 분산을 계산하여 형질별 전체 유전분산 대비 SNP 표지인자의 효과를 추정한 후, QTL일 가능성이 있는 효과가 높은 SNP 좌위에 대한 결과를 주요 하게 조사하였다. 안심수율의 경우, 상위 20개의 전체 유전분산 대비 SNP 표지인자의 효과에서 10번 염색체에서의 효과가 가장 높았는데 12,812,193 ~ 12,922,313bp 영역에서 전체 유전분산 대비 7.32 ~ 7.34%의 효과를 나타냈다. 채끝수율은 전체 유전분산에 대한 설명력이 가장 높은 SNP 표지인자를 포 함하는 염색체는 24번 염색체로 38,158,543 ~ 38,347,278bp 영역이 약 8.36 ~ 8.56%의 전체 유전분 산 대비 효과를 나타내었다. 등심수율은 다른 부분육 조사형질보다 낮은 SNP 표지인자의 효과를 나타 내었다. 따라서 등심의 경우 보통 크기의 효과와 작은 효과를 갖는 많은 유전자들에 의해서 형질이 발 현되는 것으로 사료된다.


    Rural Development Administration
    PJ011349012016

    서론

    지금까지 가축의 유전적 개량량 향상은 각 개체별 표현형 기록 및 혈통정보를 이용하였다. Henderson (1984)이 최적선형불편추정(BLUP)을 제시하여 현재 까지 개체의 유전능력을 추정하는데 이용하고 있으 며 이를 통하여 추정된 유전능력은 각 축종에 대한 경제형질의 개량을 위하여 선발 및 도태의 기준으로 활용하고 있다. 최근 DNA 분석기술의 빠른 발달로 인해 수백만의 표지인자를 발굴하게 되었으며 이는 개체 당 대용량의 유전자형 분석비용 축소를 가져왔 다(Cho, 2013). 따라서 대용량의 SNP정보를 이용한 가축의 표현형을 조절하는 원인유전변이 탐색연구 (GWAS) 및 유전체 육종가 추정(GEBV) 연구가 가 속화 되고 있다(Lee et al., 2013).

    국내에서 한우에 대한 고밀도 SNP(Single Nucleotide Polymorphism, 단일염기 다형성) 패널을 이용한 전 장 유전체 연관분석은 근내지방을 포함한 도체의 육 질 및 육량관련형질(Kim et al., 2010) QTL 검출 등이 주로 이루어 졌다. 국내의 가축의 주요 경제형 질에 대한 연구를 살펴보면 Kim et al.(2010)은 등 심단면적에서 2개, 근내지방도에서 1개 그리고 등지 방두께에서 2개 등, 5개의 QTL을 검출하였다. Lee et al.(2012)a은 도체중에서 1개, 등심단면적 1개, 등지방두께에서 2개 그리고 근내지방도에서 2개 등, 총 6개의 QTL을 검출하였다. Lee et al.(2012)b은 한우 성장형질에 대한 양적형질좌위 탐색 연구를 실 시하였는데 그 결과 한우의 성장형질은 몇몇 유전체 좌위에서 큰 효과는 아니지만 보통 크기의 효과를 가지고 있는 유전자들과 그 외에 작은 효과를 갖는 많은 유전자들에 의해서 영향을 받는다고 보고하였 다. 국외의 연구결과에서는 Snelling et al.(2010)은 50K Illumina chip을 이용하여 7개 품종이 혼합되 어 있는 교잡종에 대하여 생시체중 및 24개월령 체 중에 대하여 전장 유전체 연관분석을 수행하였고 Bolormaa et al.(2011)은 호주 육우에 대하여 생시 체중 및 육우 체형에 대한 전장 유전체 연관분석을 수행하였다. 그러나 현재까지 국내·외에서 육우 및 한우의 부분육 형질관련 양적형질유전자좌위(QTL) 탐색은 실시된 바 없으며 혈연계수행렬(NRM)과 유 전체기반 혈연계수행렬(GRM)을 동시에 고려하는 single-step GBLUP(ssGBLUP)을 이용한 전장 유 전체 연관분석(ssGWAS) 또한 실시되지 않았다. 주 로 단일회귀분석모형(single regression analyses) 을 이용한 Least squares방법으로 GWAS 분석이 실시되었으며 도체형질, 성장형질 및 육질관련 형질 에 대한 분석만이 이루어졌다.

    ssGWAS(single-step Genome Wide Association Study) 분석은 산업적인 측면에서 표현형자료와 함 께 유전체 자료(SNP data)가 있는 개체와 없는 개 체를 함께 이용하여 평가가 가능하기 때문에 유용하 다. 따라서 10가지 대분할육에 대한 ssGBLUP을 이 용한 전장 유전체 연관분석(ssGWAS)을 통하여 고 가치 부위인 안심, 등심, 채끝 및 갈비 부위와 관련 성 있는 SNP 표지인자들을 탐색하고 만약 이러한 형질들에서 QTL이 검출된다면(높은 수준의 SNP 표 지인자의 효과) 현재 한우산업의 구조 하에서 Marker Assisted Selection(MAS)과 같은 형태로 적용가능 할 것으로 사료된다. 또한 Hayes et al.(2010)은 표현형 형질의 발현에 영향하는 QTL 효과의 분포에 따라서 유전체 선발 적용모형(GBLUP, Bayesian)의 정확도 의 차이가 존재한다고 보고하였다. 따라서 본 연구 에서 추정한 부분육 수율의 전체 유전분산 대비 SNP 표지인자 효과의 분포를 이용하여 차후에 부분 육 형질에 대한 유전체선발 적용 시, 유전평가모형 (BLUP or Bayesian methods) 결정에도 중요한 정 보가 될 것이라 사료된다.

    재료 및 방법

    1공시재료

    1.1표현형 자료

    우리나라 한우는 외부로부터 유전자원이 도입되지 않은 고유한 품종이며 국가가 지정한 검정소에서 보 증씨수소 선발을 위한 당·후대 검정이 실시된다. 본 연구에서는 농협중앙회 한우개량사업소에서 후대 검정을 실시한 47 ~ 56차 거세우 총 1,829두의 부 분육 자료를 이용하였다. 분석에 이용한 부분육 자 료의 생성과정은 24개월령에 출하된 후대검정우가 공판장에서 도축 후, 농림축산식품부고시 제2014-4호 축산물등급판정 세부기준에 의거하여 도체중(carcass weight, CWT), 등심단면적(eye muscle area, EMA), 등지방두께(backfat thickness, BFT), 근내지방도 (marbling score, MS)의 성적을 판정하고, 4분 도 체상태로 지정된 부분육 분할 업체로 옮겨져 해체를 실시, 각 부위별 중량이 측정된다. 대분할육의 조사 형질은 안심(tender loin, TL), 등심(loin, LN), 채 끝(strip loin, SL), 목심(neck, NK), 앞다리(blade, BE), 우둔(top round, TR), 설도(botton round, BR), 사태(shank, SK), 양지(brisket and flank, BF), 갈비(rib, RB)의 수율(%)이며 부분육 수율은 도체중 대비 각 부위별 중량의 백분율로 구하였다. 분석에 적용한 부분육 측정부위는 식육의 부위별, 등급별 및 종류별 구분방법(식품의약품안전처 고시 제2014-116호, 2014.05.13.)에 의거 대분할한 10개 부위 중 안심, 등심, 채끝 및 갈비수율을 이용하였으 며 이들의 도체중 대비 생산율은 각각 1.62±0.14%, 9.75±0.63%, 1.98±0.17% 그리고 15.51±0.83%이 었다.

    1.2SNP 자료

    SNP(Single Nucleotide Polymorphism)는 유전 자 변이형 중에서 가장 많이 존재하는 형태로 2개의 대립유전자형(bi-allele)이 서로 조합을 이루어 존재 하는 유전자 변이형이며, 특정 염기 쌍 부위에서 하 나의 염기가 다른 것으로 대치된 것이다. 본 연구에 이용한 유전체 자료는 농협중앙회 한우개량사업소에 서 생후 약 6개월령에 혈액을 채취하여 DNA를 추 출한 당·후대 검정우의 자료이며 추출된 DNA 표 본을 대상으로 약 50,000개의 단일염기다형(SNP)을 갖는 Illumina Bovine 50K Beadchip을 활용하여 개체별 대용량 유전체 자료를 수집하였다. 유전체 자료가 있는 개체의 수는 총 2,291두 이다. 이 중 쌍태로 판명된 두 마리 중, 한 마리를 삭제했으며 SNP 자료가 중첩된 한 쌍의 자료를 삭제하였다. 따 라서 초기분석에 이용한 자료에서 개체의 수는 총 2,288두이며 표현형 자료와 매칭되는 개체수는 674두 였고 SNP의 수는 54,609개이다. SNP 자료의 Quality Control의 조건으로 Minor allele frequence가 3%미 만, monomorphic SNP, Hardy-Weinberg Equilibrium 0.20미만, 표지인자의 유전자형 결측률(Call rate)이 10%이상, 개체의 유전자형 결측률(Call rate)이 10% 이상인 데이터를 사전에 제거하였다. 그 결과 유전 체 데이터 가공 후, SNP 데이터의 수는 40,426개 였다. Quality control은 Ignacy Misztal et al.(2014)이 개발한 BLUPF90 family of programs 의 preGSf90 program을 이용하였다.

    1.3혈통자료

    본 연구에 사용한 혈통자료는 한국종축개량협회에 서 제공한 자료이며 표현형 및 유전체 데이터를 포 함한 개체의 혈통을 조사한 결과 총 51,618두의 혈 통정보를 생성하였다. 총 세대는 14세대였으며 혈통 오류(세대수 오류, 성별오류, 개체중복, 개체=아비, 개체=어미, 아비=어미)의 점검결과는 이상이 없는 것으로 나타났다. 아비와 어미의 정보를 모두 가진 개체는 42,274두로서 전체 혈통에 81.9%이었고 아 비의 정보만 가진 개체는 33두로서 전체 혈통에 0.06%였다. 어미의 정보만 있는 개체는 1두, 부·모 의 혈통정보가 모두 없는 개체는 9,310두로서 전체 혈통대비 18.04%였다. 혈통자료 상에서 근교계수의 평균치는 0.327%였다.

    2분석방법

    2.1ssGBLUP을 이용하여 ssGWAS 수행을 위한 H matrix의 구성

    전통적인 유전평가 방식에서 단일 임의효과만 (single random effect)을 가지는 정규혼합모형방 정식(regular mixed model equations)은 아래와 같다.

    y = X b + Z u + e

    여기서, y는 기록에 관한 벡터이고, b는 고정효과에 대한 추정치 벡터, u는 개체효과 대한 벡터이다. 다유 전자 무한소 모형(polygenic infinitesimal model)에 서 var ( u ) = A α σ 2 이다. 여기서, A는 혈통에 근거한 개체 간의 혈연계수 행렬(Numerator Relationship Matrix, NRM)이다. var ( e ) = I σ e 2 이며 XZ는 고정효과 및 임의효과에 대한 계수행렬(Appropriate Incidence Matrices)이다.

    혈통에 근거한 혈연계수행렬을 이용한 전통적인 평가법에서 유전자형을 분석하지 않는 개체와 유전 자형을 분석(유전체 정보를 활용)한 개체를 동시에 고려하여 결합된 행렬을 구성하는 알고리즘에 대하 여 Misztal et al.(2009)이 제안한 H 행렬(H matrix)은 아래와 같이 나타낸다.

    H=A+A Δ

    여기서, A는 혈통기반의 혈연계수행렬(Numerator Relationship Matrix, NRM)이며, AΔ는 유전체 기 반의 혈연계수행렬(Genomic Relationship Matrix, GRM)과 혈통기반의 혈연계수행렬 간 차이값에 대 한 행렬이며, H는 이들을 결합한 새로운 혈연계수 행렬이다. 유전체 정보를 갖는 개체들은 A행렬 대신 G행렬로 대체된다.

    2.2한우 부분육 수율 유전모수, 유전체 육종가 (GEBV) 추정

    한우의 부분육 수율(안심, 등심, 채끝, 갈비)에 대 한 유전 및 환경 분산·공분산 성분에 대한 추정은 Restricted maximum likelihood 방법을 적용하는 REMLF90 program(Misztal et al., 2014)을 활용 하였고 수렴척도는 오차분산이 10-11 이하로 수렴 될 때 까지 반복 추정하였다. 각각의 형질들에 대한 분 석모형은 아래와 같다.

    y i j = μ + c g i + β 1 C W T + a i j + e i j
    (1)

    모형 ①에서 yij는 안심(TL), 등심(LN), 채끝(SL), 갈비(RB)의 측정치이고, μ는 형질의 전체평균이며, cgi는 형질의 i번째 차수-검정지-도축일의 고정효 과, β1CWT 는 도축 후 도체중의 공변량, aij는 개체 의 상가적 유전(임의)효과, eij는 각 측정치의 임의 오차이다. 위의 ①번 모형에서 개체의 유전효과에 대하여 아래와 같이 혼합모형방정식을 설정한 후 BLUPF90 program(Misztal et al., 2014)을 활용하 여 유전모수 및 유전체 육종가(genomic EBV)를 추 정하였다.

    a MVN ( 0,H V )     [ X R -1 X X R -1 Z Z R -1 X Z R -1 Z+H -1 V -1 ] [ b ^ a ^ ] [ X R -1 y Z R -1 y ]

    여기서, H는 혈통기반의 혈연계수행렬(NRM)과 유전체기반의 혈연계수행렬(GRM)이 결합된 혈연계 수행렬이다.

    2.3ssGWAS 분석을 위한 SNP 표지인자 효과 및 분산 추정

    GEBV를 이용한 SNP 표지인자별 효과(SNP marker effects) 추정은 postGSf90 program(Misztal et al., 2014)을 이용하였으며 SNP 표지인자별 효과는 GEBV의 역 연산방식을 통하여 추정이 가능하다.

    a g ^ =Z u ^

    여기서, a g ^ 는 유전체 육종가(GEBV)벡터, Z는 0을 중심으로 재구성된(Centered cording) SNP의 계수 행렬, u ^ 는 SNP 효과벡터이다. 이를 분산의 식으로 변환하면 아래와 같이 나타낼 수 있다.

    G * = ZD Z λ

    여기서, D는 가중치 벡터이다. 위의 두 개 수식을 이용하여 아래와 같이 SNP효과에 대한 수식으로 변 환할 수 있다.

    u ^ = λD Z G 1 a ^ j = D Z ( ZD Z ) 1 a ^ j

    SNP 표지인자 효과에 대한 분산을 추정하는 식은 아래와 같다.

    σ u,i 2 = u i 2 ^ 2p i ( 1-p i )

    여기서, pi는 추정된 i번째 대립 유전자형 빈도이 며 위의 수식을 이용하여 SNP 표지인자별 가중치 벡터(D), 유전체 육종가( a g ^ ), SNP 표지인자별 효과 ( u ^ ), 가중유전체 혈연계수행렬(weighted Genomic Relationship Matrix, G*)을 아래와 같은 과정을 통하여 추정하였다(Misztal et al., 2014).

    • 1 D =I (D는 SNP에 대한 가중치 행렬, 첫 번째 단계)

    • 2 G =ZDZq (Genomic Relationship Matrix 계산)

    • 3 ssGBLUP(H matrix 이용)을 통하여 전체 데이터 의 GEBV계산

    • 4 GEBV를 통해 SNP effects 추정( u ^ ): u ^ = q D Z ( Z D Z q ) 1 a ^ ( a ^ 는 GEBV)

    • 5 SNP 가중치(weights) 계산: d i = u ^ i 2 2 p i ( 1 p i )

    • 6 전체 유전분산을 유지하기 위해 SNP 가중치를 표준화 함

      V a r ( a i ) σ a 2 × 100 % : V a r ( a i ) 는 각 SNP marker 효과에 대한 분산 σ a 2 는 전체 유전분산

    • 7 반복 시행(2 또는 3회)

    본 연구에서는 위의 과정에서 2 ~ 6단계를 2회 반복하여 실시하였다. 최초 SNP의 가중치는 1로 설 정하였으며 4단계에서 SNP 효과를 추정하고, 5 ~ 6단계에서 계산된 가중치를 다시 2단계부터 적용하 였다. 이와 같이 ssGBLUP을 통해 유전체 육종가 (GEBV) 추정 후, SNP 표지인자에 대한 효과를 구 하고 이를 이용, SNP 표지인자의 가중치를 계산하 여 SNP effect를 반복적으로 추정함으로서 SNP 표 지인자의 효과가 적은 것은 0에 가깝게 변화되며 상 대적으로 효과가 큰 표지인자를 찾는 방법이 ssGWAS 분석이다. 상기과정들은 ssGBLUP을 수행 하는 BLUPF90 family of programs(Misztal et al., 2014)의 REMLF90에서 분산성분을 추정하였고 이를 이용하여 BLUPF90과 postGSf90을 반복하여 수행하였다.

    결과 및 고찰

    1SNP 표지인자 정규성 검정 및 효과 추정

    Wang et al.(2014)은 시뮬레이션을 통해 SNP 데 이터를 생성 후, ssGWAS 분석을 실시하여 SNP 표 지인자에 대한 효과를 추정하고 이를 이용, SNP 표 지인자의 가중치를 계산하여 SNP 표지인자 효과를 반복적으로 추정하는 과정을 8번 반복한 연구를 수 행하였다. 그 결과 위의 과정을 2회 반복하였을 때 유전체 육종가의 정확도 및 SNP 표지인자의 효과의 정확도가 가장 높았다고 보고하였다. 따라서 본 연 구에서는 ssGWAS 수행 시, SNP 표지인자의 가중 치 추정을 2회 반복하여 SNP 표지인자의 효과 및 분산을 계산하였다.

    Fig. 1, 2는 ssGBLUP에서 추정된 SNP 표지인자 가중치를 이용하여 2회 반복 추정된 SNP 표지인자 의 효과 및 전체 유전분산에서 SNP 표지인자가 설 명하는 분산(%)의 정규성 검정 결과를 Q-Q plot으 로 나타낸 결과이다. 전통적인 GWAS(Genome- Wide Association Study) 분석에서는 단순회귀분석 을 통해서 각각의 SNP 표지인자들의 유의성을 검정 하고 그 결과를 P-value로서 나타내며 P-value를 –log10 등으로 변환하여 전장 유전체 연관분석에서 귀무가설인 정규분포를 따르는 예측치 P-value의 분위수(expected quantile P-value)에 대하여 매우 높게 관찰된 값의 분위수(observed quantile P-value)가 존재하는지 확인한다. 만약 정규분포하 지 않는다면 귀무가설을 기각하고 대립가설의 채택 을 통해 어느 양적형질의 발현에 영향하는 QTL (Quantitative Trait Loci)이 있을 것이라 추정한 다. 따라서 P<0.001 등의 전장유전체 연관분석의 통계적 유의수준을 설정하여 유의적인 SNP들에 대 하여 표현형 분산 중 모든 유의적인 SNPs에 의해 설명 되어지는 비율을 계산하여 QTL 탐색을 실시한 다(Lee et al., 2012b). 본 연구에서는 유전체 육종 가(GEBV)를 통해 SNP 표지인자에 대한 효과를 추 정하고 전체유전분산에서 SNP 표지인자의 분산이 설명하는 유전분산을 구하였다. 이를 이용하여 SNP 표지인자의 효과와 전체 유전분산에서 SNP 표지인 자가 설명하는 유전분산(%)의 정규성 검정을 실시하 였다. 정규성 검정결과 Fig. 1, 2와 같이 정규분포 를 나타내지 않았으며(Kolmogorov smirnov 검정) 특정 SNP 좌위에서 양적형질(안심, 등심, 채끝 및 갈비)에 대한 비교적 큰 효과를 가진 SNP 표지인자 가 존재하는 것으로 추정 되었다. Fig. 1에서 SNP 표지인자의 효과는 정규분위수가 –4 ~ 2구간에서 대체로 0에 근접하여 분포하였으며 정규 분위수가 2 이상일 때 SNP 표지인자효과가 증가하는 것으로 나 타났다. Fig. 2에서 SNP 표지인자가 설명하는 전체 유전분산에 대한 비율을 나타낸 결과에서도 안심, 등심, 채끝 및 갈비 모두 정규분포를 하지 않았으며 정규 분위수가 3 이상일 때 전체 유전분산에 대한 설명력이 높은 SNP 표지인자들이 존재하였다. 따라 서 안심, 등심, 채끝 및 갈비수율 형질의 발현에 영 향하는 QTL(Quantitative Trait Loci)이 있을 것이 라 사료된다.

    Fig. 3, 4는 SNP 표지인자 효과에 대한 분포를 알아보고자 육종가(GEBV)를 종속변수로 모든 SNP 표지인자(DNA 염기서열을 숫자로 변환하여 QC작업 을 완료한 40,426개의 SNP 데이터)에 대해서 독립 변수로 설정하여 통계모형에 적합 시킨 결과를 Manhattan plots으로 나타낸 결과이다. BLUPF90 family of programs(Misztal et al., 2014)을 이용 하여 초기 SNP 표지인자의 효과에 대한 가중치를 1 로 동일하게 설정하여 SNP 표지인자에 대한 효과를 추정하였으며(step 1) 초기 추정치는 각각의 염색체 내 영향하는 SNP 표지인자의 효과가 고르게 분포하 였으나(Fig. 3) postGSf90 program에서 추정된 가 중치를 이용하여 SNP 표지인자의 효과를 2회 반복 추정하였을 경우(step 2) 안심, 등심, 채끝 및 갈비 의 유전체 육종가(GEBV)에 대한 상대적으로 큰 효 과를 나타내는 SNP 표지인자가 존재하였다. SNP 표지인자의 효과에 대한 가중치 계산을 2번 반복한 결과는 Fig. 4와 같다. 안심, 등심, 채끝 및 갈비의 부분육 수율에 대하여 성염색체 포함 30개의 염색체 내 SNP 표지인자의 효과가 특정 좌위에서 비교적 높게 나타났다. 안심수율의 경우 1, 5, 9 및 10번 염색체에서 높은 SNP 표지인자의 효과가 나타났으 며 등심은 6, 10번 염색체에서 비교적 큰 효과를 나 타났다. 채끝과 갈비의 경우 채끝에서 24, 27번이 갈비에서 11, 17번 염색체에서 SNP 표지인자의 효 과가 큰 것으로 나타났다. Cho(2013)의 연구에서는 한우 도체형질에 대해서 SNP 표지인자 효과를 추정 하였는데 도체형질들에 대하여 염색체 내에서 영향 하는 SNP 표지인자가 고르게 분포한다고 보고하였 다. 이는 도체형질(등심단면적, 등지방두께, 근내지 방도)이 큰 효과를 나타내는 유전자가 거의 존재하 지 않으며 적은 효과 값을 갖는 다수의 유전자 작용 에 의해 발현되는 양적형질이라 보고하였는데 본 연 구에서 안심, 채끝 및 갈비수율에 대하여 특정 염색 체에서 비교적 높은 효과를 갖는 SNP 표지인자 효 과가 존재하였으므로 각 형질별 SNP 표지인자의 효 과가 크게 나타난 SNP 좌위에서 전체유전분산을 설 명하는 SNP 표지인자 분산의 비율(%)을 계산하여 유전분산 대비 효과가 큰 SNP 좌위를 찾고, 이를 이용하여 양적형질발현에 관여하는 QTL 탐색을 실 시하였다.

    2선호부위(안심, 등심, 채끝, 갈비)에 대한 ssGWAS 분석 수행결과

    본 연구에서는 ssGBLUP을 이용하여 GWAS 분석 을 실시하였기 때문에 Least squares방법과 같이 각각의 SNP들에 대한 유의성 검정을 통한 유의차 기준(p<0.001)을 제시하지 않고 추정된 육종가를 이 용하여 구한 모든 SNP 표지인자들의 효과 및 전체 유전분산에서의 SNP 표지인자가 설명하는 분산을 이용하여 GWAS 분석을 실시하였다. 따라서 Least squares방법에서 유의차의 기준 설정처럼 특정 형질 의 발현에 크게 영향하는 SNP 표지인자에 대한 기 준설정이 필요하다. Dikmen et al.(2013)의 연구에 서는 홀스타인 품종의 열 스트레스에 관한 ssGWAS 분석을 수행하였는데 상위 20개의 SNP 표지인자가 설명하는 전체유전분산에서의 비율(%)을 이용하여 양적형질유자좌위에 대한 탐색을 실시하였다. Wang et al.(2014)은 육용계에서 6주령 체중에 관해서 ssGWAS(single-step genomic association analyses) 방법을 적용하여 분석을 실시하였고 상위 10개의 SNP 표지인자 분산을 제시하였다. 따라서 본 연구 에서는 먼저 SNP 표지인자 효과 및 전체유전분산을 설명하는 SNP 표지인자의 비율(%)에 대한 분위수를 구하였으며 이를 이용하여 SNP 표지인자의 비율(%) 이 상위 99%에 속하는 양적형질유전자좌위에 대하 여 염색체별 전체유전분산 대비 SNP 표지인자 분산 의 비율(%)의 범위(range)를 조사하였으며 최종적으 로 전체유전분산에 대한 설명력이 높은 상위 20개의 SNP들을 이용하여 QTL일 가능성이 있는 SNPs를 탐색하였다.

    Table 1은 SNP 표지인자 효과 및 전체유전분산 대비 비율에 대한 분위수(Quantile)를 추정한 결과 이다. 백분위수(Percentiles)가 50% 이하일 때 SNP 표지인자의 효과 및 전체유전분산을 설명하는 SNP 표지인자의 비율의 추정값은 0.0001 미만이었고 (0.0001 이하는 0으로 표시) 백분위수가 99% 이상 일 경우 추정 값이 크게 증가하였다. 따라서 SNP의 효과 및 전체유전분산을 설명하는 SNP 표지인자의 비율이 대부분 0.0001 미만으로 분포하고 있으며 안심, 등심, 채끝, 갈비수율에 비교적 크게 영향하 는 특정 SNP 표지인자가 존재할 것으로 사료된다. 50% 미만에서 SNP 표지인자의 효과가 0에 가까운 이유는 ssGBLUP을 이용하여 GWAS 분석을 실시할 경우 SNP 표지인자에서 효과가 큰 좌위에 대하여 가중치를 높이고 상대적으로 효과가 적은 좌위는 가 중치를 낮게 적용하는 방법을 이용하기 때문인 것으 로 사료된다.

    Figure 5는 백분위수가 99% 이상인 범위에 속하 는 전체유전분산을 설명하는 SNP 표지인자의 비율 (%)의 최댓값들을 막대그래프로 나타냈으며 이를 통 하여 안심, 등심, 채끝 및 갈비수율에 대하여 전체 유전분산에서 SNP 표지인자의 효과가 큰 염색체를 조사하였다. 안심수율에서 성염색체 포함 30개의 염 색체 중에서 23개의 염색체에서 401개의 SNP 좌위 들이 전체 유전분산 대비 0.2 ~ 7.34%의 효과를 보였다. 전체유전분산을 설명하는 SNP 표지인자의 비율이 가장 높은 염색체는 10번이었고, 평균 3.48% (n=15)의 전체 유전분산 대비 효과를 나타냈으며 10 번 염색체에서 전체 유전분산 대비 최대의 효과를 나타낸 비율은 7.34%였다. 9, 1 및 5번 염색체 역시 전체 유전분산에 대하여 5.34%, 5.03% 및 4.65%로 비교적 높은 효과를 나타내었고 나머지 염색체에서 는 2.50 ~ 0.27%로 비교적 낮은 효과를 나타냈다. 따라서 안심수율의 경우 10번 염색체에서 안심수율 형질발현에 관여하는 QTL(Quantitative Trait Loci) 이 존재할 가능성이 있을 것으로 예상된다. 등심수 율의 경우 전체유전분산에 대한 효과가 가장 큰 염 색체는 안심수율과 동일한 10번 염색체였다. 10번 염색체의 전체유전분산을 설명하는 SNP 표지인자의 비율의 평균은 1.19%(n=33)였으며 최댓값은 4.19% 로 안심수율 보다는 낮은 수치였다. 등심수율에 대 해서는 9, 6 및 11번 염색체에서의 최댓값이 각각 3.1%, 2.87% 및 2.58%였다. 등심수율의 경우 안심 과는 다르게 다수의 염색체에서의 전체유전분산을 설명하는 SNP 표지인자의 효과가 비교적 고르게 분 포하는 것으로 나타났으므로 등심수율의 발현에 관 여하는 특정 SNP 좌위 탐색이 다소 힘들 것으로 사 료된다. 채끝수율의 경우 24, 27번 염색체에서 SNP 표지인자의 비율의 최댓값이 각각 8.56%, 7.36%로 높은 비율을 나타냈으며 10, 6 및 18번 염색체에서 각각 4.44%, 4.24% 및 4.20%로 전체 유전분산에 대한 SNP 표지인자 비율의 최댓값을 나타냈다. 채 끝수율의 경우 안심과 등심에서 전체 유전분산에 대 하여 차지하는 비율이 비교적 높았던 10번 염색체는 다소 낮게 추정이 되었으며 24, 27번 염색체가 채 끝수율의 발현에 상대적으로 크게 영향하는 것으로 나타났다. 따라서 전체 유전분산 대비 SNP 표지인 자의 비율의 상위 20개를 추정한 결과에서 24, 27 번 염색체가 포함되었다. 갈비수율에서는 17번 염색 체에서 SNP 표지인자의 효과가 7.86%로 가장 높게 나타났으며 11, 28 및 2번 염색체에서 각각 5.63%, 5.32% 및 5.03%로 비교적 높은 효과를 나타냈다. 나머지 상위 99% 포함되는 20개의 염색체에서 SNP 표지인자들의 최댓값의 범위는 0.24 ~ 2.70%로 비 교적 낮은 전체 유전분산 대비 효과를 나타냈다. 백 분위수가 99% 이상인 범위에 속하는 전체유전분산 을 설명하는 SNP 표지인자의 비율(%)에 대한 연구 결과를 종합해 보면 각 형질별(안심, 등심, 채끝, 갈 비)로 염색체에 따른 전체 유전분산에서의 SNP 효 과의 최대치가 안심, 등심에서는 동일하게 10번 염 색체에서 존재하였으며 채끝 역시 10번 염색체의 효 과가 비교적 큰 것으로 나타났다. 그러나 갈비의 경 우, 17번 염색체에서 전체 유전분산에서의 SNP 표 지인자의 효과가 크게 나타나 안심, 등심 및 채끝과 상이한 결과를 나타내었다.

    앞선 단계에서 전체 유전분산에 대한 각 SNP 표 지인자의 비율(%)이 상위 99%에 속하는 SNP 좌위 들에 대하여 염색체별 전체유전분산 대비 SNP 표지 인자 효과의 최댓값을 조사하였다. 따라서 본 연구 의 최종단계인 상위 20개의 전체유전분산에 대한 SNP 표지인자 분산의 비율(%)을 이용하여 양적형질 유전자좌위(QTL) 탐색을 실시하였다. Table 2 ~ 5 는 상위 20개의 전체 유전분산을 설명하는 표지인자 의 분산 비율을 정리한 결과이다. 안심수율에 관한 결과를 나타낸 Table 2에서 상위 20개의 전체 표지 인자에 대한 SNP 표지인자의 분산의 비율이 10번, 9번 및 1번 염색체에서 높았으며 특히, 10번 염색체 의 12,897,944bp 영역 및 12,922,313bp 영역에서 가장 높은 효과를 나타냈다. 여기서, bp(base pair)는 염기쌍의 길이를 나타내며 1Mb= 1,000,000bp와 같다. 안심수율에서 상위 20개의 전체 유전분산 대비 SNP 표지인자의 비율 중, 5번 염색체의 62,276,336bp 영 역에서 전체 유전분산 대비 약 4.65%의 효과를 나타 냈고, 1번 염색체에서는 39,572,166 ~ 39,754,319bp 영역에서 약 5.02 ~ 5.03%의 전체 유전분산 대비 효과 를 나타냈다. 9번 염색체는 12,317,031 ~ 12,551,343bp 영역에서 약 5.47 ~ 5.48%의 효과를 나타내었다. 상위 20개의 전체 유전분산 대비 SNP 표지인자의 효과 중에서 공통적으로 10번 염색체에서의 효과가 가장 높았는데 12,812,193 ~ 12,922,313bp 영역에 서 전체 유전분산 대비 7.32 ~ 7.34%의 비교적 높 은 효과를 나타냈으므로 이 영역에 해당되는 ARSBFGL- NGL-102220 SNP와 BTB-00409355 SNP 등이 안심수율 발현에 영향을 미치는 QTL(양적형질 유전자좌위)일 가능성이 있을 것으로 사료된다. 대 분할육에 대한 부위별 정형기준은 국가마다 차이가 있으며 현재까지 육우에서 대분할육(안심, 등심, 채 끝 및 갈비 등)에 대한 GWAS 분석은 보고된 바 없 다. 따라서 한우의 성장, 도체 및 육질관련 형질의 GWAS 분석결과와 같이 선행연구결과에서 밝혀진 SNP 좌위들과의 비교분석이 불가하였다. 그러나 본 연구결과는 앞으로의 부분육 형질에 관한 유전체 연구에 중요한 기초자료가 될 수 있을 것으로 사료 된다.

    Table 3은 등심수율에 관한 분석결과이다. ssGBLUP 단계를 2회 반복 추정한 결과에서 등심수율에 대하여 큰 효과를 갖는 좌위가 발견되지 않았다. 다만 전체 유전분산에 대하여 큰 효과를 갖는 상위 20개의 좌위 를 정리한 결과에서 염색체 10번의 28,475,700bp 영 역에서 BTB-00414590 SNP가 전체 유전분산 대비 4.19%의 효과를 나타냈고, 9번 염색체의 27,965,979bp 영역에서 전체 유전분산 대비 3.1%의 효과를 나타 냈다. 나머지 상위 20개에 속한 6번과 11번 염색체 는 각각 2,4228,907 ~ 11,6485,522bp 영역에서 약 2.7 ~ 2.88%와 98,510,712 ~ 98,553,957bp 영역 에서 약 2.58%의 유전분산을 가지고 있는 것으로 나타났다. Lee et al.(2012)b은 한우 성장형질에 관 한 GWAS 분석을 수행하였는데 그 결과 성장형질에 관한 높은 효과를 나타내는 QTL이 검출되지 않았 다. 다만 보통 크기의 효과를 가지고 있는 유전자들 과 그 외, 작은 효과를 갖는 많은 유전자들에 의해 서 영향을 받는 것으로 보고 하였는데 등심수율 역 시 보통 크기의 효과와 작은 효과를 갖는 많은 유전 자들에 의해서 형질이 발현되는 것으로 사료된다. 따라서 등심수율의 경우, 마커도움 선발(marker assisted selection)에 어려움이 예상되므로 현 산업 적 구조 하에서 앞서 Lee et al.(2013)이 연구한 등 심단면적과(EMA)의 높은 유전적 상관관계(r=0.61) 등을 이용하여 형질간의 간접선발의 효과를 이용, 개량하는 것이 효율적인 방법이라 사료된다.

    Table 4는 채끝수율에 관한 전체 유전분산에 대 한 높은 설명력을 나타내는 상위 20개의 SNP 좌위 를 나타내었다. 그 결과 상위 20개의 SNP 좌위는 각각 24, 27, 10, 6 그리고 18번 염색체에 포함이 되었다. 그 중 전체 유전분산에 대한 설명력이 가장 높은 염색체는 24번 염색체로 38,158,543 ~ 38,347,278bp 영역에서 약 8.36 ~ 8.56%의 전체 유전분산 대비 효과를 나타내었다. 24번 염색체 다 음으로는 27번 염색체의 효과가 크게 나타났는데 27,020,503 ~ 27,255,844bp 영역에서 약 7.32 ~ 7.36%의 전체 유전분산에 대한 설명력을 나타냈다. 그 밖에 10, 6 그리고 18번 염색체에서 대략 4%대 의 전체 유전분산에서의 SNP 표지인자의 효과를 나 타냈다. 채끝수율의 QTL(Quantitative Trait Loci)일 것으로 예상되는 SNP는 다음과 같다. 24번 염색체에 서의 38,158,543bp 영역에서 BTA-58128-no-rs SNP가 약 8.56%의 전체 유전분산 대비 효과를 나 타내었고, 27번 염색체 27,255,844bp 영역에서 BTA-62702-no-rs SNP가 전체 유전분산 대비 약 7.36%의 효과를 보였으므로 채끝수율의 발현에 영 향하는 중요한 SNPs라 사료된다.

    Table 5에서는 갈비수율의 전체 유전분산에 대한 SNP 표지인자의 효과가 높은 상위 20개의 SNP 좌 위를 표시하였다. 결과를 살펴보면 17번 염색체의 63,685,416 ~ 64,049,290bp 영역이 전체 유전분산 대비 약 7.78 ~ 7.8% 효과를 나타냈으며 11번 염색 체의 23,986,849 ~ 24,102,073bp 영역이 약 5.63% 의 전체 유전분산 대비 효과를 나타냈다. 28번 염색 체에서는 20,197,058 ~ 20,295,356bp 영역의 SNP 좌위들이 약 5.32%의 유전분산을 가지고 있는 것 으로 분석되었으며 2번 염색체의 55,729,126 ~ 105,033,439bp 영역이 전체 유전분산 대비 약 3.31 ~ 5.03%의 효과를 나타냈다. 갈비수율에서는 63,775,109bp 영역의 ARS-BFGL-NGS-113849 SNP가 갈비수율 전체 유전분산의 7.86%의 효과를 나타내었다. 따라서 갈비수율의 형질발현에 주요하 게 영향할 것으로 사료되며 갈비수율의 경우 17번 염색체에서 전체 유전분산 대비 7% 이상의 효과를 나타내는 SNP 좌위가 다수 존재하였으므로 이러한 SNP 좌위들에서 QTL이 존재할 것으로 예상된다.

    본 연구의 결과에서 안심, 채끝 및 갈비수율은 약 8.56 ~ 7.34% 비교적 높은 전체 유전분산 대비 효 과를 나타낸 SNP 좌위가 존재하였다. 따라서 부분 육 형질에 대한 참조집단의 수가 증가하면 SNP 좌 위에 존재하는 후보 유전자들에 대한 탐색과 그것들 의 기능에 관한 추가적인 연구가 수행되어야 할 것 이다. 또한 개체 당 대용량의 유전자형 분석비용 축 소가 실현되면 국가단위 혹은 농가단위에서 부분육 형질에 대하여 QTL 정보를 이용한 Marker Assisted Selection(MAS)과 같은 형태의 선발이 가 능할 것이라 사료된다. 그러나 QTL 탐색에 이용되 는 각 형질별 유전분산에 대한 SNP 분산의 비율(%) 은 형질별 유전력(h2 )의 차이에 따라 설명정도가 다 르며 실제 양적형질의 발현에는 다양한 형질들 간의 복잡한 유전적 상관관계가 존재하기 때문에(Lee et al., 2014) 실제 적용에 있어서는 신중을 기해야 할 것이다. 또한 Hayes et al.(2010)은 표현형 형질의 발현에 영향하는 QTL 효과의 분포에 따라서 유전체 선발 적용모형(GBLUP, Bayesian)의 정확도의 차이 가 존재한다고 보고하였다. 작은 효과를 갖는 무수 히 많은 유전자에 의해 조절되는 형질에 대해서는 GBLUP 모델을 이용하여 추정한 육종가가 Bayesian 모델에 비해 1% 높은 정확도를 나타내었고, 소수의 유전자에 의해서 영향을 받는 형질에 대해서는 Bayesian 모델을 이용하여 추정한 육종가의 정확도 가 GBLUP에 비해 2% 높았다고 보고하였다. 본 연 구에서 전체 유전분산 대비 SNP 표지인자의 효과가 안심(7.34%), 채끝(8.56%) 및 갈비(7.86%)에서는 소수의 유전자의 효과가 비교적 높게 나타났으며 등 심(2.58 ~ 4.19%)의 경우 보통의 효과를 갖는 유전 자와 작은 효과를 갖는 유전자에 의해서 형질의 발 현이 조절되는 것으로 나타났다. 따라서 이러한 연구결 과는 차후에 부분육 형질에 대하여 유전체 선발 적용 을 위한 유전평가모형(BLUP or Bayesian methods)을 결정할 때 중요한 정보가 될 것이라 사료된다.

    감사의 글

    본 논문은 차세대바이오그린21 연구사업(세부과제 명: 국가단위 당대검정후보우 유전체육종가 추정 및 유전체선발 적용기술 개발, 세부과제번호: PJ0113 49012016)의 지원에 의해 이루어진 것임. 또한 본 연구는 2016년도 농촌진흥청 국립축산과학원 박사 후연수과정지원사업에 의해 이루어진 것임. 본 연구 의 검정자료를 제공해준 농협중앙회 한우개량사업소 와 혈통자료를 제공해준 한국종축개량협회에 감사드 립니다.

    Figure

    JALS-50-99_F1.gif

    The quantile-quantile plots of the observed distribution of the SNP effects for the genome-wide association study of primal cuts(TL, LN, SL and RB in that order) in the training sample.

    JALS-50-99_F2.gif

    The quantile-quantile plots of the observed distribution of the percentage of genetic variance explained by SNP variance for the genome-wide association study of primal cuts(TL, LN, SL and RB in that order) in the training sample.

    JALS-50-99_F3.gif

    The Manhattan plots of SNP marker effects for primal cuts(TL, LN, SL and RB) in the first iteration(step 1). The x-axis represents window position. The y-axis represents SNP effects of each region.

    JALS-50-99_F4.gif

    The Manhattan plots of SNP marker effects for primal cuts(TL, LN, SL and RB) in the second iteration(step 2). The x-axis represents window position. The y-axis represents SNP effects of each region.

    JALS-50-99_F5.gif

    99% percentiles of estimation results of maximum SNP variance explained for each traits total genetic variance(The x-axis represents chromosome. The y-axis represents the proportion of maximum genetic variance of each chromosome).

    Table

    Quantile estimation result for SNP variance(%)1) and SNP effect on primal cuts(TL, LN, SL, RB)2)

    1)SNP variance(%): percentage of genetic variance explained by SNP variance,
    2)TL: tender loin, LN: loin, SL: strip loin, RB: rib,
    3)PS: Percentiles,
    4)EV: estimation value

    The 20 loci with largest proportion of SNP variance explained for tender loin of total genetic variance using 5-SNP sliding windows

    1)Chr: chromosome,
    2)Variance explained(%): percentage of genetic variance explained by SNP variance

    The 20 loci with largest proportion of SNP variance explained for loin of total genetic variance using 5-SNP sliding windows

    1)Chr: chromosome,
    2)Variance explained(%): percentage of genetic variance explained by SNP variance

    The 20 loci with largest proportion of SNP variance explained for strip loin of total genetic variance using 5-SNP sliding windows

    1)Chr: chromosome,
    2)Variance explained(%): percentage of genetic variance explained by SNP variance

    The 20 loci with largest proportion of SNP variance explained for rib of total genetic variance using 5-SNP sliding windows

    1)Chr: chromosome,
    2)Variance explained(%): percentage of genetic variance explained by SNP variance

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